Болезнь Крона (БК) — это хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в развитии которого ключевую роль играют нарушения микробиоты кишечника и их взаимодействие с иммунной системой хозяина. С точки зрения микробиолога можно выделить следующие аспекты:

1. Дисбиоз кишечной микробиоты
   - Снижение разнообразия: У пациентов с БК наблюдается уменьшение видового разнообразия микробиоты, что нарушает её стабильность и функциональность.
   - Изменения в составе:
     - Снижение доли Firmicutes (включая полезные виды, такие как *Faecalibacterium prausnitzii*, обладающие противовоспалительными свойствами).
     - Увеличение Proteobacteria (например, адгезивно-инвазивные штаммы *Escherichia coli* — AIEC), которые способны проникать в эпителиальные клетки и стимулировать воспаление.
   - Роль грибов и вирусов: Дисбаланс микобиоты (например, увеличение *Candida* и *Malassezia*) и виромов (например, бактериофагов) также может влиять на патогенез.

2. Патогенные механизмы бактерий
   - Адгезивно-инвазивные *E. coli* (AIEC):
     - Колонизируют слизистую оболочку, проникают в клетки эпителия и макрофаги, вызывая выработку провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-8).
     - Устойчивость к аутофагии макрофагов способствует хроническому воспалению.
   - Биопленки: Некоторые бактерии формируют биопленки на поверхности слизистой, что затрудняет их элиминацию и поддерживает воспаление.

3. Взаимодействие с иммунной системой
   - Нарушение иммунного ответа:
     - Генетические мутации (например, в гене *NOD2/CARD15*), которые нарушают распознавание бактериальных пептидогликанов, приводят к неадекватному ответу на микробиоту.
     - Дисфункция Toll-like рецепторов (TLR) и аутофагии.
   - Повышенная проницаемость кишечника:
     - Дисбиоз и воспаление повреждают эпителиальный барьер, способствуя транслокации бактерий и их компонентов (например, липополисахаридов) в подслизистый слой, что активирует иммунные клетки.

4. Метаболиты микробиоты
   - Снижение короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК):
     - Уменьшение продукции бутирата (продуцируемого Firmicutes) нарушает энергообеспечение колоноцитов, снижает регенерацию эпителия и усиливает воспаление.
   - Продукция активных форм кислорода (АФК): Некоторые бактерии генерируют АФК, повреждающие ДНК клеток хозяина.

5. Экологические и функциональные изменения
   - Гипоксия и окислительный стресс: Воспаление создает анаэробную среду, благоприятную для патогенных Proteobacteria.
   - Антимикробные пептиды: Снижение выработки дефензинов эпителием (из-за мутаций в гене *DEFB1*) облегчает колонизацию патогенами.

6. Терапевтические подходы, направленные на микробиоту
   - Пробиотики и пребиотики: Использование штаммов *Lactobacillus* и *Bifidobacterium* для восстановления баланса, хотя эффективность при БК ограничена.
   - Фекальная трансплантация (FMT): Потенциально может восстановить микробное разнообразие, но результаты исследований противоречивы.
   - Антибиотики: Рифаксимин и метронидазол применяются для подавления патогенов, но их использование требует осторожности из-за риска усугубления дисбиоза.
   - Таргетная терапия: Блокада провоспалительных цитокинов (например, анти-TNF-α) косвенно влияет на взаимодействие микробиоты и иммунитета.

Заключение
Болезнь Крона — это результат сложного взаимодействия между генетической предрасположенностью, дисбиозом кишечной микробиоты и аномальным иммунным ответом. Микробиологические исследования помогают идентифицировать ключевые патогены, метаболические пути и разрабатывать стратегии восстановления микробного баланса, что открывает новые возможности для персонализированной терапии.

Адалимумаб (торговая марка: Хумира) — рецептурный препарат для лечения ревматоидного артрита, впервые выведенный на рынок в 2003 году компанией Abbott (теперь AbbVie). Abbott приобрела адалимумаб, когда в 2001 году купила немецкую компанию Knoll у BASF за 6,9 млрд долларов. Хумира стала самым продаваемым фармацевтическим продуктом в мире С 2012 по 2020 год . В период с 2003 по 2020 год чистая прибыль от продаж Хумиры от AbbVie составила 170 млрд долларов .

Что такое Адалимумаб?

Адалимумаб — ранний пример биофармацевтического препарата, фармацевтического препарата на основе биологического источника. Это было первое человеческое моноклональное антитело, названное Humira: HU man Monoclonal antibodies I n Rheumatoid В частности, адалимумаб получают из белых кровяных клеток; он действует, чтобы сдерживать сверхактивную A rthritis. иммунную систему. Сначала его испытывали как средство против сепсиса, но от этого отказались. Затем адалимумаб был разработан для лечения ревматоидного артрита, но также работает при многих других показаниях, заслужив прозвище «швейцарский армейский нож среди лекарств». Пациентам его необходимо вводить подкожно каждые две недели.

Цены и стоимость

Расходы и оборот Humira в Нидерландах

В глобальном масштабе AbbVie оценивала оборот Humira в размере около 170 млрд долларов США в период с 2003 по 2020 год. В Нидерландах оборот за 2004-2020 годы оценивался в €2,37 млрд . AbbVie установила цену на Humira в Нидерландах около €460 за инъекцию, что привело к годовой стоимости около €12000 на пациента. После выхода на рынок ЕС в 2003 году AbbVie зарегистрировала Humira в EMA для 8 дополнительных показаний, таких как псориаз и воспалительные заболевания кишечника. Это увеличило количество пациентов, которых можно было лечить: например, в Нидерландах это число выросло с 5100 в 2006 году до 15728 в 2011 году и 21774 в 2018 год

Хотя число пользователей значительно возросло с появлением дополнительных показаний, эта экономия за счет масштаба не привела к экономии для голландской системы здравоохранения: расходы на лечение оставались довольно постоянными и составляли от 10 400 до 12 600 евро в год в период с 2006 по 2018 год. Это значительно увеличило общий годовой доход Humira, который вырос с 63 миллионов евро до 217 миллионов евро в Нидерландах, достигнув пика в 223 миллиона евро в 2014 году (на основе анализа SFK NZa , отчетов Monitor и GIPdatabank ). В 2012 году голландская система здравоохранения внесла изменения с целью снижения расходов на здравоохранение: дорогие лекарства, такие как Humira, больше не распространялись через государственные аптеки и не финансировались за счет медицинского страхования индивидуальных пользователей, а были переданы в больничную помощь. Это означало, что дорогостоящие лекарства могли распространяться только больничными аптеками и, таким образом, интегрироваться в более централизованно управляемые бюджеты больниц. Идея этого перехода заключалась в том, что, возложив на больницы ответственность за закупку этих дорогостоящих лекарств, им будет легче договариваться о более низких ценах на эти лекарства.

Ключевые факты (Нидерланды)

• Хумира была самым продаваемым препаратом в Нидерландах в 2009–2018 годах и во всем мире в 2012–2020 годах.
• Число пациентов в Нидерландах, принимающих Хумиру, увеличилось более чем в 5 раз в период с 2006 по 2020 год, однако цена оставалась прежней до истечения срока действия патента в 2018 году.
• В 2018 году компания AbbVie снизила цену на препарат Хумира на 80%, чтобы отбить конкуренцию со стороны биоаналогов.

В Фонде фармацевтической ответственности (PAF) мы считаем, что фармацевтические компании следует призвать к ответу, если они получают чрезмерную прибыль за счет установления завышенных цен на свои лекарства, поскольку эта чрезмерная прибыль выплачивается нашей системой здравоохранения, которая могла бы также использовать ее для оплаты других медицинских расходов.

Препарат Хумира был самым продаваемым препаратом в мире с 2012 по 2020 год. В период с 2004 по 2018 год он продавался в Нидерландах по высокой цене. За этот период AbbVie заработала 2,37 млрд евро только в Нидерландах. Когда в 2018 году на рынок вышли биоаналоги, цена упала на 80%.

Падение цены на 80% после истечения срока действия патента свидетельствует о том, что Humira продавалась по очень высокой цене. AbbVie поддерживала высокую цену на Humira до 2018 года благодаря своему монопольному положению на голландском рынке. Фармацевтические компании должны получать разумную (справедливую) прибыль и должны ей позволять ее получать. Они также должны инвестировать в новые НИОКР и разрабатывать новые лекарства. Конечно, они могут вычитать разумные затраты на производство и продажу своей продукции. Но эти чрезмерные цены привели к неоправданным расходам для голландской системы здравоохранения, что привело к смещению медицинской помощи .

Биоаналоги играют важную роль на рынке лекарств, поскольку они усиливают конкуренцию и снижают цены. Агрессивная кампания AbbVie после 2018 года по сохранению доминирующего положения на европейском рынке может сдержать будущие инновации в области биоаналогов и способствовать сохранению высоких цен на лекарства.

Доминирование на рынке обычно происходит, когда частная компания занимает положение, позволяющее ей функционировать независимо от конкурентов, и контролирует большую часть рынка. Иногда это измеряется долей рынка — например, более 40%, — но это не идеальная мера доминирования. CJEU) описал доминирующее положение как «экономическую мощь, которой обладает предприятие, которая позволяет ему препятствовать поддержанию эффективной конкуренции на соответствующем рынке, предоставляя ему возможность вести себя в значительной степени независимо от своих конкурентов, клиентов и, в конечном счете, своих потребителей».  Злоупотребление нормативно-правовой базой, например, путем продления патентной защиты лекарств с целью задержки выхода на рынок дженериков, считается антиконкурентной практикой и злоупотреблением таким доминирующим положением на рынке. Установление чрезмерных цен на лекарства в течение периода патентной защиты также может считаться злоупотреблением доминированием.

pharmaceuticalaccountability.org/humira-adalimumab/

Лимфопролиферативные заболевания — это группа состояний, при которых происходит неконтролируемое размножение лимфоцитов (клеток иммунной системы). Эти нарушения могут быть как доброкачественными, так и злокачественными, и они связаны с дисфункцией лимфатической системы.  

 Основные особенности  
1. Лимфоциты выходят из-под контроля иммунной регуляции, что приводит к:  
   - Увеличению лимфоузлов,  
   - Поражению костного мозга,  
   - Образованию опухолей.  

2. Примеры заболеваний:  
   - Лимфомы (например, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы),  
   - Лейкозы (лейкемии),  
   - Посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства (после пересадки органов).  

Связь с азатиоприном и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ)  
У детей с болезнью Крона, принимающих азатиоприн, риск лимфопролиферативных заболеваний повышается из-за:  
- Иммуносупрессивного действия препарата: азатиоприн подавляет иммунитет, снижая способность организма контролировать вирусные инфекции (особенно ВЭБ) и уничтожать аномальные клетки.  
- Роли ВЭБ: этот вирус «спит» в лимфоцитах большинства людей. При ослабленном иммунитете он активируется, провоцируя неконтролируемое деление зараженных клеток, что может привести к лимфомам.  

Клиническая значимость  
- У пациентов на азатиоприне риск лимфопролиферативных заболеваний повышен в 4–5 раз, но абсолютные цифры остаются низкими (например, 4,5 случая на 10 000 пациенто-лет у детей).  
- Симптомы для настороженности:  
  - Длительная лихорадка,  
  - Увеличение лимфоузлов,  
  - Ночная потливость,  
  - Потеря веса.  

Профилактика  
- Регулярный мониторинг крови и уровня ВЭБ-инфекции,  
- Своевременное снижение дозы или отмена азатиоприна при признаках активации вируса.  

Таким образом, лимфопролиферативные заболевания — серьезное, но относительно редкое осложнение терапии азатиоприном. Решение о лечении принимается с учетом баланса между пользой препарата и индивидуальными рисками.

Да, при использовании азатиоприна у детей с болезнью Крона регистрируются случаи осложнений и побочных эффектов. Основные риски и их частота описаны в исследованиях и клинических рекомендациях:  

1. Гематологические осложнения  
- Миелосупрессия (угнетение костного мозга): проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией. Наблюдается у 1,8–25% пациентов, причем снижение лейкоцитов может развиваться даже через год после начала терапии .  
- Дозозависимая токсичность: требует еженедельного контроля общего анализа крови в первые 8 недель, затем ежемесячно .  

2. Желудочно-кишечные и гепатобилиарные нарушения  
- Панкреатит: возникает у 3–4% пациентов, чаще в первые недели лечения. Требует немедленной отмены препарата, как у нас - развился реактивный панкреатит, но отмены не было. 
- Тошнота, рвота, диарея: встречаются у 5–8% детей. Для снижения дискомфорта рекомендуют разделять суточную дозу на 2–3 приема после еды .  
- Гепатотоксичность: повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) отмечается у 4–10% пациентов. Необходим регулярный мониторинг .  

3. Инфекционные риски  
- Общий риск инфекций составляет около 8%, но при комбинации с биологическими препаратами (например, анти-ФНО) он удваивается.  
- Особую опасность представляют инфекции, связанные с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), из-за риска развития лимфопролиферативных заболеваний, но никого это не настораживает.

4. Онкологические риски  
- Лимфомы: риск увеличивается в 4 раза, особенно у мужчин. У детей абсолютный риск оценивается как 4,5 случая на 10 000 пациенто-лет
- Немеланомный рак кожи: риск повышается в 4–5 раз даже у пациентов младше 50 лет. Рекомендуется избегать солнечного облучения и регулярно проходить дерматологический осмотр .  

5. Другие осложнения  
- Аллергические реакции: сыпь, артралгии, лихорадка (9% случаев) - всё это мы имели в полном обЪёме. В таких случаях возможен переход на меркаптопурин .  
- Тератогенность: препарат противопоказан при беременности, но его метаболиты проникают через плаценту, повышая риск врожденных аномалий .  

Меры профилактики и управления рисками  
- Генетическое тестирование: оценка активности фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) перед началом терапии для выявления пациентов с высоким риском миелосупрессии.  
- Коррекция дозы: при комбинации с аллопуринолом дозу азатиоприна снижают до 25–33% от исходной .  
- Длительность терапии: отмена препарата часто приводит к рецидивам (44% в течение года), поэтому лечение продолжают при эффективности и переносимости.  

Заключение  
Азатиоприн эффективен для поддержания ремиссии болезни Крона у детей, но его применение требует тщательного мониторинга. Решение о назначении принимается с учетом соотношения пользы и рисков, а также индивидуальных особенностей пациента . Для минимизации осложнений критически важен регулярный контроль крови, печеночных ферментов и онконастороженность.