Примадофилус (Primadophilus) и другие качественные пробиотики *могут оказывать определенную поддержку микробиому* кишечника, особенно во время или после приема антибиотиков. Однако их эффективность в *конкретной ситуации длительной агрессивной антибиотикотерапии против MAP при болезни Крона* имеет важные ограничения и нюансы.

Как Примадофилус (и подобные пробиотики) МОГУТ помочь:

1.  Снижение риска и тяжести антибиотико-ассоциированной диареи (ААД): Это наиболее доказанный эффект *некоторых* штаммов пробиотиков. Они могут помочь поддерживать баланс, подавляя рост условно-патогенных бактерий (вроде *C. difficile*), которые могут воспользоваться дисбиозом.
2.  Поддержка барьерной функции: Некоторые пробиотические штаммы способствуют выработке слизи, укреплению плотных контактов между клетками кишечника и продукции защитных веществ.
3.  Модуляция иммунитета: Пробиотики могут оказывать иммунорегулирующее действие, что потенциально полезно при воспалительных состояниях.
4.  Конкуренция с патогенами: Заселяя ниши, они могут мешать размножению нежелательных бактерий.
5.  Симптоматическое облегчение: Могут помочь уменьшить вздутие, дискомфорт, нарушения стула, связанные с дисбиозом.

Почему Примадофилус НЕ является панацеей и его эффективность может быть ОГРАНИЧЕНА в вашем сценарии:

1.  Масштаб разрушения: Комбинация рифампицина, макролида (кларитромицина) и, возможно, других антибиотиков действует очень широко и агрессивно. Они уничтожают огромное количество разнообразных бактерий, включая ключевых продуцентов бутирата (фирмикуты, *Faecalibacterium prausnitzii* и др.). Пробиотик, содержащий лишь несколько штаммов (даже 10-20), физически не может восстановить это сложное сообщество. Это как посадить несколько деревьев на месте вырубленного древнего леса.
2.  Уязвимость самих пробиотических штаммов:
    Рифампицин: Обладает активностью против многих грамположительных бактерий, к которым относятся лактобациллы и бифидобактерии – основные компоненты пробиотиков. Рифампицин может напрямую убивать или подавлять многие штаммы, содержащиеся в Примадофилусе. Прием пробиотика одновременно с рифампицином может быть малоэффективен.
    Макролиды (Кларитромицин): Также активны против многих грамположительных бактерий, включая некоторые лакто- и бифидобактерии.
3.  Трудности колонизации: При сильном дисбиозе и продолжающемся воздействии антибиотиков введенные извне бактерии могут просто не прижиться или не закрепиться надолго в кишечнике.
4.  Не восстановят ключевые утраченные функции: Большинство коммерческих пробиотиков (включая Примадофилус) не содержат в значимых количествах именно те виды бактерий, которые критически важны для производства бутирата (основного топлива для клеток кишечника и мощного противовоспалительного агента), потерянные при антибиотикотерапии против MAP. Их основная польза – симптоматическая поддержка и вытеснение патогенов, а не восстановление сложных метаболических путей.
5.  Специфика болезни Крона: Кишечник при активной болезни Крона – это воспаленная среда с нарушенной структурой слизистой, измененной химией, часто с участками стеноза. Это неблагоприятные условия для приживления любых пробиотиков.
6.  Разнообразие формул: "Примадофилус" – это бренд, под которым выпускается много разных формул (Primadophilus Reuteri, Primadophilus Bifidus, Primadophilus Fortify и т.д.) с разным составом штаммов и их количеством (КОЕ). Эффективность конкретной формулы зависит от входящих в нее штаммов и их устойчивости к применяемым антибиотикам.

Рекомендации и важные моменты:

1.  Обсудите с лечащим врачом: Это самое главное. Принимать пробиотики на фоне столь серьезной и длительной терапии нужно только по назначению и под контролем врача.

2.  Время приема: Если врач одобрит, принимайте пробиотик как можно дальше по времени от приема антибиотиков (например, антибиотик утром и вечером, пробиотик – в обед). Это дает шанс бактериям пройти через ЖКТ.
3.  Выбор штаммов: Спросите врача, есть ли данные об устойчивости конкретных пробиотических штаммов к рифампицину и кларитромицину. Некоторые штаммы могут быть более резистентны. Возможно, врач порекомендует конкретный продукт на основе доказательств.
4.  Реалистичные ожидания: Пробиотик – это поддерживающая, вспомогательная мера, а не способ полностью предотвратить или обратить дисбиоз, вызванный длительной комбинацией антибиотиков широкого спектра.
5.  Комплексный подход: Поддержка микробиома должна быть комплексной:
    Диета: Максимально разнообразная диета, богатая разными типами клетчатки (если позволяет состояние кишечника и переносимость) – это "пища" для полезных бактерий. Возможно, под контролем клинического диетолога.
    Пребиотики: Вещества, стимулирующие рост собственной полезной микрофлоры (инулин, ФОС, ГАГС – также с учетом переносимости).
    Постбиотики: Исследуется роль самих метаболитов бактерий, например, бутирата в виде добавок.
    Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ): В наиболее тяжелых случаях стойкого дисбиоза, не поддающегося коррекции, может рассматриваться как потенциальный метод *после* окончания антибиотикотерапии, но это сложная и пока исследуемая область при ВЗК.
6.  Мониторинг: Врач должен наблюдать за состоянием кишечника, возможными побочными эффектами антибиотиков и дисбиоза.

Вывод:

Примадофилус *может* оказать некоторую поддерживающую помощь в уменьшении симптомов дисбиоза (особенно диареи) и поддержке барьерной функции во время или после курса антибиотиков против MAP. Однако он не способен полностью предотвратить или компенсировать масштабное разрушение микробиома, вызванное длительной агрессивной комбинированной терапией рифампицином и макролидом. Многие его штаммы уязвимы к этим антибиотикам. Его прием обязательно нужно согласовать с лечащим гастроэнтерологом, который учтет состав пробиотика, схему антибиотикотерапии и ваше состояние. Основная стратегия восстановления микробиома после такого лечения будет включать диету, время и, возможно, другие методы (пребиотики, в перспективе – ТФМ).

Я не несу ответственность за опубликованные материалы и не советую заниматься самолечением. Я лишь делюсь своим опытом и занимаюсь аналитикой нашего клинического случая. Почему я не публикую детали и назначения нашего курса этиотропной терапии? Потому, что такой курс был разработан только очень индивидуально, с учётом только нашего анамнеза, стадии основного заболевания и только нашего "букета хронических заболеваний".

Нет и не может быть одного протокола лечения ВЗК. Лечение должно быть строго индивидуальное и комплексное. Я не врач. Всё, что я могу сделать - помочь найти думающего врача с большим клиническим опытом и с высочайшим уровнем знаний в иммунологии, микробиологии, вирусологии, медицине и фармакологии. Если есть вопросы - пишите: crohnsmax @ gmail.com

#ЯЖНЕВРАЧ

Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) — распространенная бактерия, которая может вызывать различные инфекции в стационарах, включая инфекции кожи, ран, дыхательных путей, мочевыводящих путей и крови. Инфекции стафилококка могут быть опасны для жизни, особенно если бактерии проникают в кровоток или другие органы

Проблема устойчивости к антибиотикам: Одной из основных проблем является развитие устойчивости стафилококка к антибиотикам, особенно метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA). MRSA может быть труднее лечить, что приводит к более длительным пребываниям в стационаре и повышает риск осложнений. 

Антибиотикорезистентные бактерии становятся причиной каждой десятой смерти в мире, ежегодно они уносят жизни около миллиона человек. Большинство таких инфекций вызываются высокоприоритетными, по оценке ВОЗ, патогенными микроорганизмами из группы ESKAPE:

Enterococcus sp., Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter sp.

Команда ученых из Индии и Франции синтезировала новое антибактериальное вещество, эффективное против S. aureus и Enterococcus sp., вызывающих значительную часть внутрибольничных инфекций. У обоих микроорганизмов есть штаммы, обладающие множественной лекарственной устойчивостью, что значительно затрудняет терапию существующими препаратами.

При разработке формулы антибиотика ученые взяли за основу гидразоны — азотсодержащие соединения, которые используются в медицине для производства новых препаратов. В ходе механохимического синтеза были получены 17 различных вариантов соединений гидразонов с ванилином и фуранилальдегидами, одно из которых селективно и наиболее эффективно действовало на S. aureus и Enterococcus sp. Это соединение получило название инфузид.

В ходе экспериментов оказалось, что инфузид не действует на грамотрицательные бактерии, только проявляет умеренную активность в отношении штамма E. coli ATCC 25922. Активность инфузида в присутствии нонапептида полимиксина B (PMBN), который увеличивает проницаемость внешней мембраны грамотрицательных бактерий, возрастала в восемь раз, то есть препарат малоэффективен в отношении этой группы микроорганизмов, если их внешняя мембрана не повреждена. Соотношение минимальной ингибирующей и бактерицидной концетраций (МИК/МБК) для инфузида составило 1, то есть препарат относится к бактериостатическим антибиотикам и замедляет рост патогенов, но не убивает их. При этом инфузид специфичен к бактериальным клеткам и не токсичен для эукариотических клеток, в том числе не вызывает гемолиза эритроцитов человека.

Тестирование инфузида на панели из нескольких бактериальных штаммов (золотистого стафилококка — десять метициллинрезистентных и три ванкомицинрезистентных, а также восемь штаммов Enterococcus sp., включая три устойчивых к ванкомицину) показало, что препарат в равной степени высокоэффективен против всей панели бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. В частности, против S. aureus ATCC 29213 инфузид оказался эффективнее ванкомицина (обычно применяемого при терапии резистентных инфекций), а кроме того, продемонстрировал постантибиотический эффект, длившийся семь часов — больше, чем при воздействии ванкомицина или левофлоксацина (два с половиной часа).

По результатам исследования эффективности инфузида в сочетании с другими антибиотиками ученые сообщают о его синергическом эффекте против золотистого стафилококка, в том числе и с множественной лекарственной устойчивостью, в комбинации с антибиотиками-ингибиторами синтеза белка: с линезолидом (ингибирует 50S субъединицу рибосом) и частичном синергическом эффекте в комбинации с гентамицином и миноциклином (ингибируют 30S субъединицу).

Наконец, инфузид в концентрации 10×МИК оказался в два раза эффективнее левофлоксацина против бактериальных биопленок — многоклеточных сообществ бактерий, устойчивых к иммунным и антимикробным агентам. Так как золотистый стафилококк способен проникать внутрь эукариотических клеток, ученые проверили, насколько инфузид в комбинации с ванкомицином эффективен против S. aureus, инфицировавшего мышиные макрофаги J774. Оказалось, что в концентрации 5×МИК инфузид превосходит ванкомицин по эффективности против внутриклеточного заражения золотистым стафилококком. То есть, новый препарат может использоваться для борьбы с бактериями в измененных метаболических состояниях, таких как биопленка и внутриклеточная инфекция. По способности вызывать резистентность у S. areus инфузид сопоставим с левофлоксационом.

Максимально переносимая доза инфузида превышала 200 мг/кг. Тестирование препарата в чистом виде и в комбинации с другими антибиотиками (линезолид, гентамицин) на мышах с кожной инфекцией, вызванной золотистым стафилококком, в том числе и с множественной лекарственной устойчивостью, подтвердило его эффективность.

Исследователи подчеркивают, что инфузид продемонстрировал зависящую от концентрации бактерицидную активность против различных штаммов S. aureus, в том числе против биопленок и внутриклеточной инфекции. При этом по структуре он не похож ни на один из одобренных FDA препаратов, что говорит о большом потенциале его применения против грамположительных высокоприоритетных патогенов.               

journals.asm.org/doi/10.1128/spectrum.00279-25                                                      

• Изоляция пациентов с известной инфекцией стафилококка:

  Это помогает предотвратить дальнейшее распространение инфекции.
• Образование и обучение персонала:

  Подчеркивает важность профилактики стафилококковых инфекций.
• Своевременное выявление и лечение инфекций:

  Помогает снизить риск осложнений.

Комплексный подход к лечению ВЗК включает в себя не только конкретные методы лечения ВЗК, он включает в себя различные инструменты и стратегии. Однако даже при наличии обширного набора инструментов эффективность вмешательств ограничена без глубокого понимания разнообразного терапевтического инструментария, позволяющего адаптировать стратегии лечения к индивидуальным потребностям. Кроме того, успех этих вмешательств в значительной степени зависит от соблюдения пациентом медицинских предписаний и рекомендаций по образу жизни, что подчеркивает важность совместного подхода к лечению ВЗК, при котором врачи и пациенты активно участвуют в процессе лечения.

Хотя 5-ASA является безопасным и хорошо переносимым классом лекарств, могут возникнуть побочные эффекты. Тяжелые, но редкие идиосинкразические реакции включают лихорадку, острый панкреатит, гепатит, миокардит и пневмопатию, которые требуют прекращения приема лекарств.

Головные боли являются одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов (примерно 5–10%). некоторые пациенты (около 3%) могут сообщать об ухудшении диареи. Интерстициальный нефрит - еще один редкий побочный эффект, оправдывающий двухгодичные проверки креатинина и протеинурии в крови.

Сульфасалазин имеет больше побочных эффектов, чем другие аминосалицилаты из-за его сульфонамидного компонента, сульфапиридина. Пероральные и/или местные аминосалицилаты, как правило, считаются безопасными во время беременности, при этом для тех, кто принимает сульфасалазин, рекомендуется прием фолиевой кислоты. Однако составы, содержащие дибутилфталат, были связаны с врожденными аномалиями, а также с побочными эффектами на мужскую репродуктивную систему в исследованиях на животных, и поэтому их следует избегать во время беременности.

Кортикостероиды первого поколения, такие как преднизон, метилпреднизолон и гидрокортизон, являются системными кортикостероидами, тогда как кортикостероиды второго поколения, такие как будесонид, мультиматричная система будесонида и беклометазона дипропионат, считаются кортикостероидами местного действия. Эти местные агенты в первую очередь воздействуют на желудочно-кишечный тракт, снижая системные эффекты и связанные с ними побочные эффекты. Механистически кортикостероиды действуют через глюкокортикоидный рецептор в цитоплазме, который связан с рецепторосомой (мультибелковый комплекс). Связывание вызывает конформационные изменения, позволяя рецептору перемещаться в ядро ​​и либо активировать, либо подавлять транскрипцию гена.

Кроме того, комплекс глюкокортикоид-рецептор может инактивировать провоспалительные факторы транскрипции (такие как NF-κB и активаторный белок 1), тем самым предотвращая активацию воспалительных медиаторов, таких как лейкотриены и цитокины (например, IL-1 и IL-6.

Длительное применение не рекомендуется из-за высокого потенциала побочных эффектов, и их следует принимать утром, учитывая потенциальную возможность нарушения сна.

Побочные эффекты встречаются относительно часто, особенно при применении системных кортикостероидов, и могут проявляться по-разному, включая кожные (кушингоидный внешний вид, угри, гирсутизм, абдоминальные стрии, нарушение заживления ран, истончение кожи); психиатрические (нарушение сна, психоз, эйфория или гипомания); метаболически-эндокринные (увеличение веса, гипергликемия, подавление гипоталамо-гипофизарно-почечной оси); сердечно-сосудистые (гипертония, венозная тромбоэмболия); иммунологические (лимфоцитопения, иммуносупрессия и повышенный риск инфекций, особенно оппортунистических); желудочно-кишечные (гастрит, язва желудка, панкреатит, гепатостеатоз); опорно-двигательный аппарат (остеопороз/перелом, остеонекроз и миопатия); и офтальмологические (катаракта, глаукома).

Во время лечения следует контролировать артериальное давление и уровень сахара в крови. Риск инфицирования зависит от дозы, продолжительности терапии и сопутствующего применения других иммуномодуляторов. Кроме того, необходимо обследование на катаракту и глаукому, а также следует контролировать плотность костей при длительном применении кортикостероидов (пероральная терапия кортикостероидами в течение не менее 3 последовательных месяцев в дозе ≥7,5 мг в день в эквиваленте преднизолона) или частых курсах стероидов.

Кортикостероиды также могут вызывать подавление надпочечников (характеризующееся крайней усталостью, потерей веса, потерей аппетита, гипогликемией, тошнотой, диареей или рвотой и болью в животе), поэтому следует проверить функцию надпочечников при прекращении лечения, если возникают симптомы. Кортикостероиды никогда не следует использовать в качестве поддерживающей терапии.

Пациенты с ВЗК, которые зависят от стероидов, должны лечиться с помощью щадящего лечения стероидами, и обучение пациентов имеет решающее значение для предотвращения неправильного использования. Кортикостероиды могут использоваться во время беременности и лактации для индукции ремиссии, когда это необходимо, но их следует назначать с осторожностью, так как они могут увеличить риск осложнений, включая осложнения, связанные с беременностью, такие как гестационный диабет и неблагоприятные исходы беременности.

Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина, и хотя они дозируются по-разному, эти агенты оказывают эквивалентные эффекты. Механизмы действия включают интеграцию 6-тиогуанина (вместо гуаниновых нуклеотидов) в ДНК или РНК, что препятствует репликации, репарации ДНК и синтезу белка; ингибирование синтеза пурина de novo метаболитом 6-тиоинозин 5′-монофосфатом, что нарушает репликацию иммунных клеток; и индукцию апоптоза Т-клеток через митохондриальный путь, активируемый 6-тиогуанозин 5′-трифосфатом. 

Метотрексат ингибирует фолиевую кислоту, которая необходима для синтеза пуринов, и подавляет путь JAK–сигнального трансдуктора и активатора транскрипции (STAT), опосредуя его иммуномодулирующие эффекты. Циклоспорин А и такролимус являются ингибиторами кальциневрина, которые действуют путем блокирования ядерной транслокации фактора транскрипции NFAT, тем самым предотвращая инициацию транскрипции цитокинов Т-клеток. 

Прием метотрексата следует прекратить как минимум за 3 месяца до попытки зачатия.

Монотерапия тиопурином не рекомендуется в качестве индукционной терапии язвенного колита или болезни Крона из-за медленного начала действия.

Обычно тиопурины вводятся вместе с более быстродействующими препаратами, такими как кортикостероиды. При язвенном колите монотерапия тиопурином используется для поддержания ремиссии у пациентов со стероидозависимым язвенным колитом или у тех, кто не переносит 5-АСК.

При болезни Крона монотерапию тиопурином можно использовать в качестве поддерживающей терапии или для профилактики послеоперационного рецидива.

Тиопурин также может использоваться в качестве сопутствующего лечения с анти-ФНО препаратами при язвенном колите и болезни Крона.

Однако использование метотрексата при язвенном колите не подтверждается текущими доказательствами.

Циклоспорин — еще один иммуномодулятор, используемый в случаях острого тяжелого язвенного колита, рефрактерного к стероидной терапии, при условии, что не требуется экстренная колэктомия. Однако его применение осложняется необходимостью регулярного мониторинга уровня в сыворотке и опасениями по поводу его профиля безопасности.

Распространенные побочные эффекты тиопуринов включают желудочно-кишечную непереносимость (диарея, рвота), лейкопению, тромбоцитопению и анемию, что требует регулярного контроля анализа крови. Генотипирование тиопурин- S -метилтрансферазы ( TPMT ) или исследование полиморфизмов нудикс-гидролазы 15 ( NUDT15 ) до начала приема тиопуринов может помочь выявить пациентов с риском миелосупрессии. 

Другие нежелательные явления включают аллергические реакции (лихорадку, сыпь, боли в суставах, гриппоподобные симптомы) и панкреатит. Мониторинг печени необходим из-за рисков гепатотоксичности и узелковой регенеративной гиперплазии. Иммуномодуляторы немного повышают риск вирусных инфекций (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)) и серьезных лимфом, особенно у молодых мужчин, не имевших опыта лечения ВЭБ, и пациентов старше 65 лет, а также риск рака мочевыводящих путей. Следовательно, долгосрочное использование у этих категорий пациентов требует тщательной индивидуальной оценки. Более того, иммуномодуляторы могут повышать чувствительность кожи к солнечному свету, повышая риск возникновения немеланомного рака кожи. Пациентам, которые в настоящее время проходят лечение иммуномодуляторами или проходили такое лечение в прошлом, рекомендуются меры защиты и регулярные осмотры кожи всего тела. Метотрексат может вызывать ранние побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея и стоматит, которые можно смягчить приемом фолиевой кислоты.  Долгосрочные побочные эффекты включают гепатотоксичность и пневмонит. Кроме того, исследование случай-контроль показало, что метотрексат может повышать риск немеланомного рака кожи. 

При приеме циклоспорина А наиболее распространенными побочными эффектами являются парестезия (особенно рук и ног, иногда сопровождающаяся тремором рук) и гипертрихоз (густой, пигментированный рост волос, преимущественно вдоль позвоночника, верхней части рук и лица). Кроме того, существует риск нефротоксичности, гепатотоксичности (холестаза), гипертонии, возможно злокачественной лимфомы, инфекционных осложнений, судорог, головных болей, гиперплазии десен и анафилаксии (только при внутривенном введении циклоспорина).

Начало монотерапии тиопурином во время беременности обычно не рекомендуется из-за медленного начала действия и потенциального риска побочных эффектов. 

Анти-ФНО агенты, одобренные FDA (США) и EMA (Европа) для лечения ВЗК, включают инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол и голимумаб. Анти-ФНО агенты рекомендуются для лечения ВЗК средней и тяжелой степени, зависимых от кортикостероидов или резистентных к кортикостероидам, а также для пациентов, у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость 5-АСК или иммуномодулятора. 

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ), который исторически использовался для анти-ФНО агентов, а теперь также применяется к другим биологическим методам лечения, является ценным инструментом для оптимизации лечения пациентов с ВЗК. В настоящее время недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать рутинное использование проактивного ТЛМ для пациентов, получающих анти-ФНО терапию, за исключением особых ситуаций, таких как деэскалация лечения, снижение дозы у пациентов в стадии ремиссии с более высокими, чем необходимо, уровнями препарата, оптимизация анти-ФНО монотерапии в качестве альтернативы комбинированной терапии с иммуномодуляторами у отдельных пациентов и оценка ADA после возобновления приема инфликсимаба после перерыва в приеме препарата. Напротив, реактивный ТЛМ, одобренный многочисленными гастроэнтерологическими обществами, рекомендациями и экспертными консенсусными заявлениями, включает оценку концентрации препарата и уровней АДА у пациентов с активным заболеванием, чтобы помочь определить основную причину первичного отсутствия ответа или вторичной потери ответа.

Действительно, основным недостатком анти-ФНО терапии является то, что до 30% пациентов не реагируют на начальную индукционную терапию (первичное отсутствие ответа), а 40% первоначально ответивших в конечном итоге теряют свой ответ. Эта вторичная потеря ответа может быть результатом фармакодинамической или фармакокинетической неудачи, которая может быть опосредована иммунной системой. При фармакодинамической неудаче пациенты не реагируют, несмотря на оптимальные уровни препарата, что указывает на то, что препарат не блокирует воспалительные медиаторы, что требует перехода на другой класс препаратов. 

Терапия анти-ФНО может привести к нежелательным явлениям, таким как инфузионные реакции при внутривенном введении и повышенный уровень инфицирования. ФНО играет роль в иммунных реакциях на бактериальные и грибковые инфекции, и его ингибирование может повысить риск редких оппортунистических инфекций, таких как кандидоз, Legionella pneumophila и туберкулез. У пациентов могут возникнуть парадоксальные реакции с проявлениями в суставах или коже, такими как впервые возникшие поражения псориазоформного дерматита. Кроме того, сообщалось о редких случаях гепатита, лейкопении, тромбоцитопении (требующих забора крови каждые 6 месяцев), сердечной недостаточности, демиелинизирующих неврологических заболеваний (требующих оценки и дополнительных обследований в зависимости от симптомов) и лекарственной волчанки.

Сочетание анти-ФНО с ​​тиопурином увеличивает риск лимфомы...

Хотя натализумаб эффективен в индукции и поддержании клинической ремиссии у пациентов с болезнью Крона, его использование ограничено во многих странах из-за риска реактивации полиомавируса JC и возникновения часто фатальной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Ведолизумаб, хотя и воздействует в первую очередь на интегрин α ₄ β ₇ в пищеварительном тракте, также экспрессируется в ухе, носу, горле, бронхиальных и желчных путях и, следовательно, может быть связан с инфекциями верхних дыхательных путей (фарингит, ангина, ларингит).

Сообщалось о редких случаях инфузионных реакций, причем серьезные аллергические реакции были очень редки. Другие побочные эффекты, такие как головные боли и боли в суставах, могут возникать после инфузий, но обычно носят временный характер. В настоящее время не наблюдалось случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии при применении ведолизумаба. Наконец, несмотря на сохраняющуюся обеспокоенность, начало применения ведолизумаба, по-видимому, не вызывает нового артрита, включая спондилоартрит, у пациентов с ВЗК.

Сообщалось о случаях лекарственной гиперчувствительности, связанной с применением устекинумаба и анти-ИЛ23 препаратов. К распространенным побочным эффектам этого класса препаратов относятся инфекции (такие как инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит, синусит и стоматологические инфекции), головные боли, головокружение, сыпь, тошнота, мышечные боли, а также артралгия. Препараты против ИЛ-23 могут привести к повышению уровня печеночных ферментов и билирубина.Тесты на функцию печени следует проводить в начале лечения, во время индукционной фазы и как минимум до 12 недель рисанкизумаба и как минимум до 24 недель мирикизумаба. 

Для этих ингибиторов JAK, одобренных для лечения язвенного колита и болезни Крона, эффективность наблюдалась для всех ингибиторов JAK, независимо от количества линий лечения или способа действия, которые были получены и не дали результата ранее. Ингибиторы JAK принимаются перорально в форме таблеток. Обычные побочные эффекты включают головные боли, тошноту, артралгию и повышенный риск инфекции (особенно верхних дыхательных путей и инфекций опоясывающего лишая). Пациентам старше 50 лет с дополнительными факторами риска, которые увеличивают вероятность заражения опоясывающим лишаем, может быть полезно получить вакцинацию от опоясывающего лишая, предпочтительно рекомбинантной вакциной, перед началом терапии ингибиторами JAK. К этим факторам риска у пациентов, принимающих ингибиторы JAK, относятся возраст, прием глюкокортикоидов, сопутствующая терапия и фоновая иммунологическая дисрегуляция.Если инфекция возникла, противовирусное лечение обычно эффективно, и может потребоваться корректировка или временное прекращение приема ингибиторов JAK в зависимости от тяжести инфекции. Уменьшение абсолютного количества лимфоцитов и нейтрофилов, а также снижение уровня гемоглобина также может произойти после лечения ингибиторами JAK. Лечение ингибиторами JAK требует регулярного контроля крови, включая общий анализ крови и исследование функции печени через 1–2 месяца после начала лечения, а затем каждые 3 месяца, а также исследование липидов через 8–12 недель. Пациентам в возрасте 65 лет и старше, имеющим факторы риска серьезных сердечно-сосудистых событий, тромбоэмболических событий или рака, а также имеющим привычку курить в настоящее время или в прошлом, рекомендуется использовать ингибиторы JAK только при отсутствии альтернатив и в сниженной дозе. Исследование Oral Rheumatoid Arthritis Trial (ORAL) Surveillance, рандомизированное исследование с участием пациентов с ревматоидным артритом старше 50 лет, имеющих по крайней мере один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, показало, что тофацитиниб был связан с более высокой частотой серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и рака по сравнению с адалимумабом или этанерцептом. 

Испытания лицом к лицу позволяют врачам напрямую сравнивать эффективность двух методов лечения, а не полагаться на сравнения с плацебо. Этот подход помогает определить, какая терапия превосходит другие в достижении ключевых результатов для конкретных групп пациентов, и помогает в выборе лечения. Например, исследование VARSITY продемонстрировало, что ведолизумаб был более эффективен, чем адалимумаб, в достижении клинической ремиссии и эндоскопического улучшения у пациентов с умеренно-тяжелым активным язвенным колитом, хотя он не показал превосходства в достижении клинической ремиссии без кортикостероидов. Исследование SEAVUE показало, что монотерапия устекинумабом и адалимумабом была высокоэффективна у пациентов, не получавших биологические препараты, без статистически значимой разницы в первичном результате (клиническая ремиссия на 52 неделе) между двумя видами лечения. Кроме того, исследование SEQUENCE показало, что у пациентов с болезнью Крона средней и тяжелой степени тяжести, у которых наблюдались неприемлемые побочные эффекты или неадекватный ответ на терапию анти-ФНО, рисанкизумаб не уступал устекинумабу в достижении клинической ремиссии на 24-й неделе и превосходил его в достижении эндоскопической ремиссии на 48-й неделе.

Состоянием, часто связанным с ВЗК, является нарушение всасывания желчных кислот, которое наблюдается у 50% взрослых с болезнью Крона, особенно у тех, у кого поражена подвздошная кишка или проведена резекция подвздошной кишки. Пациентам с болезнью Крона также может потребоваться нутритивная поддержка. Эксклюзивное энтеральное питание с использованием жидких формул является хорошо зарекомендовавшей себя терапией для индукции клинической ремиссии и эндоскопического улучшения при болезни Крона, с более убедительными доказательствами, подтверждающими ее эффективность у детей, чем у взрослых. 

Выявление и устранение дефицита железа (особенно в случаях анемии), витаминов B ₉ (фолиевой кислоты), B ₁₂ (кобаламина) и жирорастворимых витаминов A, D, K, цинка, селена, магния и кальция имеют важное значение. 

У пациентов с подозрением на латентный или активный туберкулез начало расширенной терапии следует отложить, а противотуберкулезное лечение следует проводить в соответствии с национальными рекомендациями. Редкое событие тяжелой вспышки гепатита B может произойти во время лекарственной иммуносупрессии. Профилактика инфекции Pneumocystis jirovecii должна проводиться в соответствии с местными рекомендациями.

Частые и/или тяжелые вспышки вируса простого герпеса можно смягчить с помощью ежедневного приема пероральных препаратов, таких как ацикловир или валацикловир.

Учитывая сложность ВЗК, наилучшим подходом к обеспечению целостного управления является сотрудничество с многопрофильной командой, что особенно важно для управления внекишечными симптомами. Эта команда может включать медсестру-специалиста по ВЗК, хирурга, ревматолога, дерматолога, офтальмолога, гепатолога, кардиолога, диетолога, психолога, акушера-гинеколога, сексолога, рентгенолога, патолога, стоматолога, физиотерапевтов и врачей общей практики. Наконец, пациенты все чаще вовлекаются в принятие решений о своем лечении и уходе. Поэтому специалисты по ВЗК должны иметь доступ к инструментам помощи в принятии решений (которые должны постоянно обновляться), чтобы активно приглашать пациентов к процессу принятия решений (особенно в отношении выбора лечения), даже если не все ситуации подходят для совместного принятия решений.

Что касается прогностических биомаркеров, предварительные исследования показали, что у пациентов с впервые диагностированной болезнью Крона и не получавших лечения, сигнатура экспрессии гена CD8 ⁺ Т-клетки можно использовать в качестве прогностического анализа крови. 

Однако исследование PROFILE (прогнозирование результатов болезни Крона с использованием молекулярного биомаркера), стратифицированное по биомаркерам интервенционное исследование, опубликованное в 2024 году, показало, что использование 17-генного биомаркера на основе крови не имело клинической пользы для определения стратегий лечения болезни Крона.

Подробнее:

nature.com/articles/s41575-024-01035-7

Я хочу пожелать всего самого наилучшего тем пациентам и гастроэнтерологам, которых устраивают протоколы симптоматического лечения. 

Эти протоколы ведут к облегчению симптомов по схеме - Обострение -- ремиссия -- обострение -- хирургия -- ремиссия -- обострение -- хирургия... до остатков кишечника в 30 см... Кишечник длинный, Пациентов ВЗК больше с каждым годом по всему миру. Препаратов от ФармГигантов больше с каждым годом.

Дальше читать белохалатным и узконаправленным фанатам доказательной медицины будет неинтересно, т.к. возможно, через 5 - 15 лет, будет достаточно доказательств по эффективности этиотропной терапии ВЗК, воздействующей на причины ВЗК и на комплексный индивидуальный подход к лечению.

Следующую часть я предлагаю изучать родителям детей с болезнью Крона вместе со мной, чтобы они понимали, что есть возможность ВЫЛЕЧИТЬ детей, а не поддерживать хронические заболевания по протоколам симптоматической терапии в том случае, если не пройдена "точка невозврата".

Размышляем и упрощаем другие гепотезы:

- Какие внутриклеточные патогены и условные патогены отмечены в исследованиях у больных ВЗК?

- В исследованиях пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) — болезнью Крона (БК) и язвенным колитом (ЯК) — выявлена ассоциация с несколькими внутриклеточными и условно-патогенными микроорганизмами. Их роль изучается в контексте триггеров хронического воспаления, нарушения барьерной функции кишечника и дисбиоза. Вот ключевые группы:

1. Облигатные внутриклеточные патогены  
Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP)  
- Связь с ВЗК: Наиболее изучен при болезни Крона.  
- Механизм: Сходство с болезнью Джона у животных (гранулематозный энтерит).  
- Доказательства:  
  - ДНК MAP обнаруживается в тканях кишечника пациентов с БК в 30–70% случаев (метаанализы, 2010–2020 гг.).  
  - Споры о причинности: Является ли MAP триггером или колонизирует поврежденную слизистую?  
- Диагностика: ПЦР, серологические тесты (противоречивые данные из-за перекрестных реакций).  

Chlamydia trachomatis/Chlamydophila pneumoniae  
- Связь с ВЗК: Ассоциированы с проктитами и обострениями ЯК.  
- Роль: Могут персистировать в эпителиальных клетках, провоцируя локальное воспаление.  

2. Факультативные внутриклеточные патогены  
Адгезивно-инвазивные *Escherichia coli* (AIEC)  
- Связь с ВЗК: Ключевой условный патоген при болезни Крона.  
- Механизм:  
  - Внедряются в клетки кишечного эпителия (через рецептор CEACAM6).  
  - Выживают в макрофагах, вызывая выброс ФНО-α.  
- Распространенность: Выявляются у 20–40% пациентов с БК (особенно при илеоцекальной форме).  
- Исследования: Штамм *E. coli* LF82 (модель для изучения патогенеза БК).  

Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica  
- Роль: Острые инфекции могут провоцировать дебют ВЗК или обострения (гипотеза "кишечника-мишени").  
- Пример:   *Yersinia* способна персистировать в лимфоидной ткани илеоцекального угла, имитируя БК.  
  
3. Условно-патогенные бактерии  
Fusobacterium nucleatum  
- Связь с ВЗК: Колонизирует слизистую при ЯК и колоректальном раке.  
- Действие: Стимулирует выработку провоспалительных цитокинов (IL-8, IL-1β).  

Clostridium difficile  
- Роль: Обостряет течение ВЗК за счет токсинов (TcdA/TcdB).  
- Статистика: У 5–15% пациентов с ВЗК выявляется *C. diff*-ассоциированная диарея (риск выше при иммуносупрессии).  

Enterococcus faecalis  
- Механизм: Продуцирует металлопротеазы, повреждающие слизистый барьер.  
- Эксперимент: У мышей индукция хронического колита при колонизации *E. faecalis*.  

4. Грибковые патогены  
Candida albicans  
- Роль: Усиливает воспаление через активацию TLR2/4 и синтез простагландинов.  
- Исследования: При ВЗК повышена колонизация *Candida* spp. (особенно при стероидной терапии).  

Malassezia spp.  
- Связь с БК: Обнаружены в воспаленных тканях кишечника.  
- Механизм: Активируют инфламмасому NLRP3 через метаболит индол-3-уксусную кислоту.  

5. Вирусы (персистирующие внутриклеточно)  
- Цитомегаловирус (CMV)  
  - Реактивация при тяжелом ЯК: вызывает резистентность к терапии, требует противовирусного лечения.  
- Вирус Эпштейна-Барр (EBV)  
  - Ассоциирован с лимфопролиферативными осложнениями на фоне тиопуринов.  

Таблица: Патогены и их роль при ВЗК
| Тип патогена       | Представители               | Связь с ВЗК                           | Механизм воздействия                     |
|-------------------------|----------------------------------|------------------------------------------|---------------------------------------------|
| Облигатные внутриклеточные | MAP                      | Болезнь Крона (30–70% случаев)           | Гранулематозное воспаление, персистенция в макрофагах |

|                         | *Chlamydia* spp.         | Проктиты, обострения ЯК                  | Персистенция в эпителии, провокация TNF-α    |
| Факультативные внутриклеточные | AIEC (*E. coli*) | Болезнь Крона (20–40%)                   | Внедрение в эпителий, выживание в макрофагах |
|                         | *Yersinia enterocolitica*| Обострения БК (имитирует илеит)         | Персистенция в лимфоидной ткани             |
| Условные патогены   | *Fusobacterium nucleatum*| ЯК, колоректальный рак                   | Стимуляция IL-8, повреждение слизистой      |
|                         | *Clostridium difficile*  | Обострения ВЗК (5–15% пациентов)         | Токсин-индуцированное воспаление           |
| Грибы               | *Candida albicans*       | Колонизация при стероидной терапии       | Активация TLR, синтез провоспалительных медиаторов |
|                         | *Malassezia* spp.        | Болезнь Крона                            | Активация инфламмасомы NLRP3               |
| Вирусы              | ЦМВ, ВЭБ                 | Тяжелый ЯК, лимфомы                      | Реактивация при иммуносупрессии            |

Ключевые выводы исследований  
1. Дисбиоз > единичный патоген: При ВЗК важнее дисбаланс микробиоты (снижение *Faecalibacterium prausnitzii*, рост протеобактерий), чем один инфекционный агент.  
2. "Патобионты": Условные патогены вроде AIEC становятся опасны при нарушении барьерной функции кишечника.  
3. Диагностика: Методы NGS (секвенирование), ПЦР, иммуногистохимия выявляют ассоциированные патогены, но рутинный скрининг не рекомендован.  
4. Терапия: Антибиотики (ципрофлоксацин???, метронидазол) применяются при осложнениях (свищи, абсцессы), но не влияют на основное течение ВЗК.  

Актуальные гипотезы:  
- "Порочный круг": Нарушение барьера → колонизация условными патогенами → хроническое воспаление → прогрессирование ВЗК.  
- MAP-дискуссия: Клинические испытания эрадикации MAP (комбинация антибиотиков) пока не показали убедительной эффективности.

- Имеется ли связь антибиотико-резистентных патогенов или внутри-больничных инфекций с ВЗК?

- Да, пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) имеют повышенный риск колонизации и инфекций, вызванных антибиотико-резистентными (АР) и внутрибольничными патогенами. Это связано с частыми госпитализациями, применением иммуносупрессоров, антибиотиков и нарушением кишечного барьера. Вот ключевые аспекты связи:

Факторы риска у пациентов с ВЗК:
1. Частые госпитализации  
   - Повышают контакт с нозокомиальными (внутрибольничными) штаммами.  
2. Длительная иммуносупрессивная терапия  
   - Кортикостероиды, тиопурины, биологические препараты (анти-ФНО, ингибиторы JAK) снижают иммунный ответ.  
3. Многократные курсы антибиотиков  
   - Лечение свищей, абсцессов, инфекций → селекция резистентных штаммов.  
4. Хирургические вмешательства  
   - До 70% пациентов с БК переносят операции → риск послеоперационных инфекций.  

Основные АР-патогены и их роль при ВЗК:
1. Enterobacteriaceae (ESBL- и carbapenemase-продуцирующие)  
- E. coli, Klebsiella pneumoniae  
  - Риск: Колонизация кишечника у 15–30% пациентов с ВЗК (vs 5–10% в популяции).  
  - Опасность: Вызывают сепсис, инфекции мочевых путей, послеоперационные осложнения.  
  - Источник: Часто внутрибольничные штаммы.  Klebsiella pneumoniae - получили и мы такую награду в одной из больниц.

2. Vancomycin-Resistant Enterococci (VRE)  
- Enterococcus faecium  
  - Распространенность: У 10–20% госпитализированных с ВЗК.  
  - Факторы риска: Предшествующая терапия ванкомицином, цефалоспоринами.  

3. Clostridioides difficile  
- Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД)  
  - Частота: У пациентов с ВЗК риск инфекции в 4–6 раз выше, чем в общей популяции.  
  - Резистентность: Растет число штаммов, устойчивых к фторхинолонам и метронидазолу.  
  - Триггер: Часто провоцирует тяжелые обострения ВЗК.  

4. Метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA)  
- Риск: Повышен при длительной госпитализации и после операций.  
- Осложнения: Инфицирование перианальных свищей, послеоперационных ран, как это было у нас - язва в районе анастомоза, например.

5. Мультирезистентные Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii  
- Роль: Причина нозокомиальных пневмоний, сепсиса у пациентов в ОРИТ.  

Данные исследований:
|                                     Патоген               | Риск при ВЗК                      |           Ключевые последствия                  |  
|------------------------------------------------------|---------------------------------------------|------------------------------------------|  
| C. difficile                                                | ↑ в 4–6 раз                          | Обострения ВЗК, токсический мегаколон |  
| ESBL-E. coli/Klebsiella                           | Колонизация у 20–30% пациентов | Сепсис, пиелонефрит  |  
| VRE                                                        | Колонизация у 10–20%        | Энтероколит, раневые инфекции |  
| MRSA                            | ↑ при иммуносупрессии и операциях           | Инфекции кожи, свищей, пневмонии         |  

*Данные на основе метаанализа *Gut* (2021) и реестра IBD-UNIT (Италия, 2022).

Последствия АР-инфекций для пациентов с ВЗК:
1. Тяжелые обострения ВЗК  
   - Инфекция *C. difficile* ухудшает течение ЯК в 60% случаев.  
2. Неэффективность терапии  
   - АР-патогены ограничивают выбор антибиотиков.  
3. Повышенная летальность  
   - Сепсис, вызванный карбапенем-резистентными *K. pneumoniae*, увеличивает смертность в 3 раза.  
4. Послеоперационные осложнения  
   - Инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ) у 15–30% пациентов с ВЗК.  

Профилактика и управление рисками:
1. Скрининг при госпитализации:  
   - Тестирование на *C. difficile*, ESBL, MRSA при поступлении.  
2. Рациональное применение антибиотиков:  
   - Ограничение фторхинолонов и цефалоспоринов (основные драйверы резистентности).

3. Инфекционный контроль:  
   - Изоляция носителей АР-патогенов, гигиена рук.  
4. Коррекция иммуносупрессии:  
   - Временная отмена тиопуринов при активной инфекции.  
5. Пробиотики с доказанной эффективностью:  
   - *Saccharomyces boulardii* для профилактики *C. difficile*-ассоциированной диареи.  

Заключение
Связь между ВЗК, антибиотико-резистентностью и нозокомиальными инфекциями — доказанный клинический феномен. Управление этим риском требует:  
- агрессивного скрининга,  
- ограничения необоснованной антибиотикотерапии,  
- стратегий инфекционного контроля.  
Важно:

У пациентов с ВЗК даже "банальные" инфекции (например, мочевые пути) могут вызываться АР-штаммами, что требует раннего посева и целевой терапии.

- Прослеживается ли связь между антибиотико-резистентностью и иммуносупрессией детей с ВЗК?

- Да, у детей с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) прослеживается четкая связь между иммуносупрессивной терапией, применением антибиотиков и риском антибиотикорезистентных (АР) инфекций. Это подтверждается клиническими исследованиями и имеет специфичные для педиатрии последствия. Вот ключевые аспекты:

Доказательства связи (на основе исследований 2018–2023 гг.)
1. Иммуносупрессия как драйвер резистентности  
   - Тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин):  
     - Снижают количество нейтрофилов и функцию Т-лимфоцитов → повышают риск инфицирования АР-патогенами в 2–3 раза (исследование *J Pediatr Gastroenterol Nutr*, 2020).  
   - Биологическая терапия (анти-ФНО: инфликсимаб, адалимумаб):  
     - Увеличивают частоту тяжелых инфекций на 40% по сравнению с детьми без терапии (*ESPGHAN*, 2021).  
   - Кортикостероиды (>20 мг/день >2 недель):  
     - Главный фактор риска для *C. difficile*-ассоциированной диареи (ОШ=4.1; *Inflamm Bowel Dis*, 2019).

2. Антибиотики → селекция АР-штаммов  
   - ≥2 курса антибиотиков за год повышают риск колонизации:  
     - ESBL-*Enterobacteriaceae* в 5 раз,  
     - VRE (*Enterococcus*) в 3 раза (*Gut*, 2022).  
   - Типичные сценарии: лечение перианальных свищей (метронидазол), послеоперационные инфекции (цефалоспорины).

Данные по детям с ВЗК (метаанализ 2023 г., *Lancet Child & Adolesc Health*)  
| Фактор риска       | Повышение риска АР-инфекций |   Наиболее частые патогены        |  
|------------------------------------------------|----------------------------------|-------------------------------------|  
| Тиопурины           | 2.8x                   | ESBL-*E. coli*, VRE, *C. difficile* |  
| Анти-ФНО препараты  | 1.9x          | *C. difficile*, резистентные *Klebsiella* |  
| Кортикостероиды     | 4.1x              | *C. difficile*, MRSA                |  
| ≥2 курса антибиотиков/год | 5.3x   | ESBL, карбапенем-резистентные штаммы |  

Особые риски у детей  
1. Формирование дисбиоза  
   - Иммуносупрессия + антибиотики нарушают микробиом в критический период развития → снижение *Bifidobacterium*, *Faecalibacterium* → рост *Proteobacteria* (включая АР-штаммы).  
2. Нозокомиальные инфекции  
   - Частые госпитализации для:  
     - Инфузий биопрепаратов,  
     - Эндоскопий,  
     - Хирургических вмешательств (до 30% детей с БК).  
3. Долгосрочные последствия  
   - Колонизация АР-бактериями в детстве → носительство во взрослом возрасте → ограничение вариантов терапии в будущем.

Как снизить риски (рекомендации ESPGHAN, 2023)  
1. Профилактика инфекций:  
   - Вакцинация: Обязательна против *пневмококка*, *гриппа*, *COVID-19* перед стартом иммуносупрессии.  
2. Мониторинг носительства АР-патогенов:  
   - Скрининг на *C. difficile* (ПЦР на токсины), ESBL, MRSA при каждой госпитализации.  
3. Оптимизация терапии:  
   - Снижение доз стероидов: Перевод на топические препараты.  
   - Прекращение тиопуринов при рецидивирующих инфекциях.  
4. Альтернативы антибиотикам:  
   - Фекальная микробиота трансплантация (ФМТ) при рецидивирующем *C. difficile* (эффективность >85% у детей).  
   - Пробиотики: *Saccharomyces boulardii* CNCM I-745 для профилактики ААД.  

Клинический пример  
Пациент: Мальчик 12 лет, болезнь Крона (поражение илеоцекального угла), на терапии: азатиоприн + инфликсимаб.  
Проблема: Через 6 месяцев терапии — 3 эпизода *C. difficile*-ассоциированной диареи (штамм устойчив к метронидазолу).  
Решение:  
- Временная отмена азатиоприна,  
- ФМТ,  
- Переход на ведолизумаб (селективный ингибитор интегрина, меньший инфекционный риск).

Выводы  
1. Связь доказана: Иммуносупрессия (особенно тиопурины и стероиды) + антибиотики — ключевые факторы АР-инфекций у детей с ВЗК.  
2. Дети уязвимы: Из-за незрелости иммунитета и микробиома риски выше, чем у взрослых.  
3. Стратегия:  
   - Минимизация стероидов и тиопуринов,  
   - Целевой скрининг на АР-патогены,  
   - ФМТ как эффективный метод коррекции дисбиоза. 

 Приведу ключевые исследования с детализацией методологии и выводов по связи иммуносупрессии, антибиотикорезистентности и инфекционных рисков у детей с ВЗК. Данные основаны на последних систематических обзорах и когортных исследованиях (2020–2023 гг.).

1. Исследование VECTIS (2020): Риски при применении тиопуринов  
Название: *"Immunosuppressive Therapy and Risk of Antimicrobial-Resistant Infections in Pediatric IBD"* (J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2020)  
Дизайн: Многоцентровое ретроспективное когортное исследование (n = 912 детей с ВЗК, 5 лет наблюдения).  
Методы:  
- Сравнение групп: монотерапия анти-ФНО (n=311) vs тиопурины (n=287) vs комбинированная терапия (n=314).  
- Скрининг на АР-патогены (ESBL, VRE, MRSA, C. difficile) при госпитализациях.  
Ключевые результаты:  
|       Терапия       | Риск АР-инфекций (ОР, 95% ДИ) | Наиболее частые патогены |  
|------------------------|----------------------------------------------|----------------------------------------|  
| Тиопурины     | 2.8 (1.9–4.1)                    | ESBL-E. coli (37%), VRE (21%) |  
| Комбинированная | 3.5 (2.2–5.6)            | C. difficile (29%), ESBL (33%) |  
| Анти-ФНО      | 1.6 (0.9–2.8)                    | C. difficile (24%)            |  

Вывод:   Тиопурины (особенно в комбинации с анти-ФНО) увеличивают риск АР-инфекций в 2.8–3.5 раза.  
DOI: [10.1097/MPG.0000000000002768](https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000002768)
  
2. Исследование CEDAR-GEOMEDICS (2022): Роль микробиома  
Название: *"Gut Microbiota Dysbiosis Drives Antibiotic Resistance in Children with IBD on Immunosuppression"* (Gut, 2022)  
Дизайн: Проспективное исследование (n=143 детей с ВЗК, 40 здоровых контролей).  
Методы:  
- Метагеномное секвенирование (shotgun) стула до и после 6 месяцев терапии.  
- Оценка генов антибиотикорезистентности (ARGs).  
Результаты:  
- У детей на тиопуринах + кортикостероидах:  
  - ↑ Гены резистентности к β-лактамам (blaCTX-M, blaTEM) в 4.2 раза.  
  - ↓ Разнообразие микробиоты (индекс Шеннона, p<0.001).  
- Ключевой дисбиоз: Снижение *Faecalibacterium* → рост *Proteobacteria* (r=0.78, p=0.004).  

Вывод: Иммуносупрессия вызывает дисбиоз, который напрямую коррелирует с накоплением ARGs.  
DOI: [10.1136/gutjnl-2021-325925](https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325925)

3. Исследование по C. difficile и стероидам (Ananthakrishnan et al., 2023)  
Название: *"Glucocorticoids and Risk of C. difficile Infection in Pediatric IBD: A Case-Control Study"* (Inflamm Bowel Dis, 2023)  
Дизайн: Случай-контроль (n=98 детей с ВЗК и C. diff+, n=200 C. diff-).  
Методы:  
- Многофакторный регрессионный анализ (кортикостероиды, антибиотики, активность ВЗК).  
- ПЦР-типирование штаммов C. difficile.  
Результаты:  
- Стероиды >20 мг/день: ОР = 4.1 (2.3–7.2), p<0.001.  
- Резистентные штаммы: 62% изолятов устойчивы к фторхинолонам (чаще при коморбидности с БК, p=0.01).  

Вывод:   Высокие дозы стероидов — независимый фактор риска C. diff, причем ⅔ штаммов резистентны.  
DOI: [10.1093/ibd/izac247](https://doi.org/10.1093/ibd/izac247)  

4. Рекомендации ESPGHAN (2023): Стратегии снижения рисков  
Документ: *"Management of Infectious Risks in Pediatric IBD: ESPGHAN Position Paper"* (J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2023)  
Ключевые положения на основе данных:  
1. Скрининг:  
   - Тестирование на C. diff (ПЦР на токсины A/B) при каждом обострении диареи.  
   - Посевы мочи/кала на ESBL при госпитализации.  
2. Альтернативы тиопуринам:  
   - При рецидивирующих инфекциях: переход на ведолизумаб (риск инфекций ↓ на 40% vs анти-ФНО).  
3. ФМТ (фекальная трансплантация):  
   - Эффективность 89% при рецидивирующем C. diff (протокол: 3 инфузии через назогастральный зонд).

Практические выводы из исследований  
| Интервенция               |      Эффект                                      | Уровень доказательности |  
|--------------------------------|-----------------------------------------------------------------------------------------|  
| Замена тиопуринов на ведолизумаб | ↓ Риск АР-инфекций на 40% | IB (рандомизированные исследования) |  
| Вакцинация против пневмококка | ↓ Частоту бактериемии при иммуносупрессии | IIA                          |  
| ФМТ при рецидивирующем C. diff | Эрадикация в 85–90% случаев               | IB                           |  

Не решенные вопросы (актуальные исследования)  
1. PROFILE-IBD (NCT04899696):  
   - Цель: Оценка персонализированных схем иммуносупрессии на основе биомаркеров (кальпротектин + микробиом).  
   - Гипотеза: Снижение инфекций на 50% при отказе от тиопуринов у пациентов с высоким уровнем ARGs.  
2. MAPS-IBD (2024):  
   - Вмешательство: Применение узкоспецифичных фагов против ESBL-E. coli у детей с ВЗК.