К наиболее частым клиническим симптомам БК у детей относятся [10]:

• длительная хроническая диарея (более 6 нед), чаще без примеси крови;
• боль в животе упорного характера с четкой локализацией;
• потеря массы, значительный дефицит массы тела, отставание в росте;
• длительная лихорадка неясного генеза;
• анемия, чаще железодефицитная и/или анемия хронического воспаления;
• перианальные осложнения (хронические анальные трещины, парапроктит, свищи прямой кишки).

У пациентов с БК с поражением верхних отделов ЖКТ могут наблюдаться и другие гастроэнтерологические жалобы. Так, при поражении пищевода отмечаются жалобы на боли в грудной клетке, изжогу и срыгивание (напоминающие таковые при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), в более тяжелых случаях – на дисфагию и одинофагию, рвоту и потерю массы тела. При БК с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки больные могут предъявлять жалобы на боли, тяжесть и переполнение в эпигастральной области, тошноту, снижение аппетита [1,15].

При сборе анамнеза стоит обратить внимание на информацию о поездках в южные страны, непереносимости пищевых продуктов, приеме лекарственных препаратов (включая антибактериальные препараты системного действия и нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (НПВП)), курении и семейном анамнезе в отношении ВЗК и других аутоиммунных заболеваний.

В объективное обследование ребенка следует включать оценку физического и полового развития, полный осмотр, включая осмотр перианальной области. При осмотре могут быть обнаружены различные проявления болезни, включая дефицит массы тела, отставание в росте и половом развитии, афты слизистой рта, наличие инфильтрата брюшной полости, наружных кишечных свищей, перианальных изменений (трещин, свищей), а также внекишечных проявлений.

• Рекомендовано при подозрении на БК (см. раздел 2.1 «Жалобы и анамнез») провести исследование уровня кальпротектина в кале (определение кальпротектина в кале) как показателя активности воспаления в кишечнике с целью диагностики БК. [18,19,20].

(УУР – А УДД - 1).

Комментарии: Уровень фекального кальпротектина значительно выше при толстокишечном воспалении.

При повышении уровня фекального кальпротектина более чем в 5 раз (250 мг/г либо выше, в зависимости от возраста) ребенок должен быть направлен в гастроэнтерологическое отделение для углубленного обследования (следует учесть, что у детей раннего возраста уровень кальпротектина всегда повышен и может в норме составлять  до 2000мкг/г) [21,22].

Детям с установленным диагнозом БК – контроль уровня фекального кальпротектина – в среднем, 1 раз в год с целью контроля воспалительной реакции кишечника и своевременной коррекции терапии либо при обострении. Фекальный кальпротектин является чувствительным маркером воспаления, применяется также в качестве способа мониторинга активности заболевания. Для повышения чувствительности фекального кальпротектина в мониторинге активности заболевания, рекомендовано также дополнительно определение СРБ и клинического индекса активности БК. PCDAI [10].

• Рекомендовано всем пациентам при подозрении на БК и далее – при динамическом наблюдении исследовать Общий (клинический) анализ крови развернутый (оценка гематокрита, Исследование уровня эритроцитов в крови, Исследование уровня тромбоцитов в крови, Исследование уровня лейкоцитов в крови, Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), Просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, Определение размеров эритроцитов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ)) с целью выявления анемии и признаков воспалительной реакции, С-реактивный белок – для оценки воспалительной реакции. [19,20,23].

(УУР – С УДД -3).

Комментарии: Доказательных данных по необходимой частоте проведения этих лабораторных исследований нет. Следует контролировать показатели общего (клинического) анализа крови развернутого и С-реактивного белка, в среднем не реже 1-2 раза в годпри ремиссии заболевания, при необходимости (дебют, обострение) контроль показателей м.б. чаще (при госпитализации – обязательно) и определяется тяжестью состояния пациента.

Общий (клинический) анализ крови развернутый контролируется у пациентов, получающих определенные виды иммуносупрессивной терапии (Тиопурины или #метотрексат**), не реже одного раза в 1-3 месяца (Приложение А3.1).

Изменения в лабораторных данных при БК имеют неспецифический характер.  В общем анализе крови могут быть обнаружены анемия (чаще железодефицитная или анемии хронического заболевания, реже В-12- или фолиеводефицитная), лейкоцитоз (на фоне хронического воспаления, при наличии абсцесса или на фоне стероидной терапии), увеличение СОЭ.

• Детям с подозрением на БК рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (общий белок, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови, печеночные ферменты (определение активности аланинаминторансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы в крови), электролиты (натрий, калий, магний, хлор), уровень железа сыворотки крови, трансферрин, ферритин, уровень  общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови уровня глюкозы в крови, Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня мочевины в крови с целью оценки воспаления, функции печени, почек, обмена железа, электролитного баланса [19,20, 24].

(УУР-С; УДД-5)

Комментарий: биохимическое исследование крови позволяет выявить диспротеинемию (в частности, гипоальбуминемию и повышение a₂- и γ-глобулинов).

При поражении печени может быть повышен уровень АЛТ, АСТ, ГГТ, общего билирубина, прямой фракции билирубина при холестатическом поражении печени.

В дальнейшем при динамическом наблюдении следует контролировать параметры анализа крови биохимического общетерапевтического. Частота и выбор параметров устанавливается индивидуально, в зависимости от фазы заболевания, тяжести течения и клинических проявлений. В динамике, в среднем, исследования могут проводиться 1-2 раза в год. Пациентам, получающим тиопурины или #метотрексат**, исследуются АЛТ, АСТ, ГГТ в среднем не реже 1 раза в 1-3 месяца (Приложение А3.1).

• Рекомендовано пациентам с признаками БК проведение общего (клинического) анализа мочи с целью своевременной скрининговой диагностики изменений со стороны почек [24, 26].

(УУР-С; УДД-4)

Комментарии: общий (клинический) анализ мочи следует проводить при диагностике и в динамическом наблюдении.

• Рекомендовано пациентам с подозрением на БК при первичной диагностике в сомнительных случаях с целью диференциальной диагностики проведение Микроскопического исследования кала на яйца и личинки гельминтов/Микроскопического исследования кала на гельминты с применением методов обогащения и/или Микроскопического исследования кала на простейшие /Микроскопического исследование кала на простейшие с применением методов обогащения (Strongyloides, Trichuris trichiura (власоглав)), (Amoeba (по эпид. показаниям)). [8].

(УУР-С; УДД-5)

Комментарии: исследования могут проводиться и в процессе динамического наблюдения при подозрении на глистные инвазии.

• Рекомендовано при остром начале диареи выполнить исследование кала для исключения острой кишечной инфекции, исследование токсинов А и В Clostridioides difficile (устаревшее наименование - Clostridium difficile) (Определение токсинов возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий, Исследование кала на наличие токсина клостридии диффициле (Clostridium difficile), Иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на токсины А и В клостридии (Clostridium difficile)) или Определение ДНК возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий методом ПЦР (при недавно проведенном курсе антибиотикотерапии или пребывании в стационаре для исключения псевдомембранозного колита) [8,20].

(УУР-С; УДД-5)

Комментарий: При подозрении на кишечные инфекции проводятся соответствующие тесты на выявление Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter (например: Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на микроорганизмы рода сальмонелла (Salmonella spp.), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудителя дизентерии (Shigella spp.), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на иерсинии (Yersinia spp.), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудитель иерсиниоза (Yersinia enterocolitica), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудитель псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на патогенные кампилобактерии (Campylobacter jejuni/coli)) с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.

Определение антител к возбудителям стронгиллоидоза (Strongyloides stercoralis), Молекулярно-биологическое исследование фекалий на возбудителя стронгиллоидоза (Strongyloides stercoralis), Определение ДНК возбудителя стронгиллоидоза (Strongyloides stercoralis) в фекалиях методом ПЦР

Проводится 3-кратное бактериологическое исследование кала на кишечную группу, в том числе на кампилобактер, а также серологическое исследование крови для определения уровня антител к кишечным инфекциям. При наличии антител в невысоком титре исследование проводят повторно, при кишечной инфекции титр антител нарастает. В настоящее время расширяются возможности ПЦР-диагностики кишечных инфекций, что также следует использовать [8].

• Детям с подозрением на БК при необходимости проведения дифференциальной диагностики с язвенным колитом рекомендовано исследование в крови иммунологических маркеров ВЗК: ASCA (Определение антител класса G (IgG) в крови к Sacchаromyces cerevisiae (ASCA)) и ANCA (Определение маркеров ANCA-ассоциированных васкулитов: PR3 (c-ANCA), МПО (p-ANCA)) [19,20].

(УУР - С УДД - 5).

Комментарии: Наличие ASCA (антитела к Saccharomyces cerevisiae) - в пользу диагноза болезнь Крона и является маркером неблагоприятного фенотипа

Отсутствие ASCA не исключает диагноз, т.к. положительны они лишь у 20% пациентов.

В Номенклатуре медицинских услуг (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 октября 2017 г. N 804н) услуга Определение антител класса G (IgG) в крови к Sacchаromyces cerevisiae (ASCA) отсутствует.

• Рекомендовано проведение исследования биоптатов кишки на цитомегаловирус при остром стероидрезистентном колите с целью подтверждения/исключения колита цитомегаловирусной этиологии [20].

(УУР-С; УДД- 5)

Комментарии: предпочтительно в биоптате кишки, полученной при ректосигмоидоскопии (Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в биоптатах и пунктатах из очагов поражения органов и тканей методом ПЦР, качественное исследование, Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в биоптатах и пунктатах из очагов поражения органов и тканей методом ПЦР, количественное исследование). При положительном результате теста требуется соответствующая терапия.

• Всем детям при диагностике БК рекомендовано проведение диагностики гепатита В (Определение антигена (HbsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови) с целью отбора пациентов для иммунизации против данной инфекции или назначения соответствующей терапии при выявлениии заболевания [20].

(УУР-С; УДД-5).

• Рекомендовано перед началом анти-ФНО терапии и ежегодно на фоне лечения данными препаратами проведение исследования на туберкулез с целью выявления латентной туберкулезной инфекции и своевременного ее лечения (см. Приложение А3.1) [19,20].

(УУР-С; УДД-5)

Комментарий: могут проводиться Внутрикожная проба с туберкулезным аллергеном и/или IGRA-тесты (Interferon-γ release assays) – иммунологические методы, основанные на стимуляции Т-лимфоцитов пептидными антигенами и выработке интерферона –γ, секретируемого клетками крови инфицированного M. tuberculosis человека (Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови).

Следует относиться с осторожностью к результатам внутрикожных тестов, так как при воспалительных заболеваниях кишечника может быть анергия.

Кроме лабораторных исследований следует оценить данные анамнеза и клинической картины, а также рентгенографии органов грудной клетки и /или компьютерной томографии органов грудной полости [26].

• Рекомендовано проведение исследования коагуляции Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) детям с подозрением на БК или с установленным диагнозом БК при подозрении на наличие изменений параметров гемостаза, в том числе, в комплексной оценке активности болезни с целью своевременной коррекции терапии [27].

(УУР - С УДД - 5).

Комментарии: возможно Определение тромбинового времени в крови, фибриногена, Определение международного нормализованного отношения (MHO), Определение концентрации Д-димера в крови и др.

• Рекомендовано определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови (класса IgA) и Исследование уровня иммуноглобулина А в крови при необходимости проведения дифференциальной диагностики с целиакией [19,20,28].

(УУР - С УДД - 5).

Комментарии: дальнейшие исследования и тактика при сомнительных результатах – согласно соответствующим клиническим рекомендациям. Следует также принять во внимание нередкое сочетание БК и целиакии [29, 30].

• Рекомендовано пациентам с БК регулярно проводить исследование уровня витамина D (Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови) с целью определения возможного дефицита и проведении коррекции[20,31].

(УУР - С УДД - 5).

Комментарии: Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови следует проводить всем пациентам регулярно, в среднем, 1 раз в год.

• Рекомендовано пациентам с БК проведение исследований уровней В12 (Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови), Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, Исследование уровня цинка в крови, витаминов А, Е в крови при подозрении на витаминодефицитные состояния и/или дефицит цинка с целью своевременного выявления отклонений и назначения соответствующих препаратов для коррекции [19,20,31].

(УУР - С УДД - 5).

Комментарии: показания и частота исследований устанавливаются индивидуально, например: Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови следует проводить всем пациентам регулярно, цианокобаламин обязателен для контроля пациентам после терминальной резекции подвздошной кишки, цианокобаламина и фолиевой кислоты – при наличии макроцитарной анемии, цинка – пациентам с профузными диареями или высокими свищами, витаминов А, Е – редко и при возможности.

• Рекомендовано пациентам с БК с внутрибрюшными абсцессами проведение Микробиологического (культурального) исследования абсцессов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы и Микробиологического исследования крови на аэробные и анаэробные/факультативно анаэробные микроорганизмы, а также на дрожжевые грибы (Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, Микробиологическое (культуральное) исследование крови на дрожжевые грибы, Микробиологическое (культуральное) исследование крови на облигатные анаэробные микроорганизмы), Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам с целью идентификации патогена,  и коррекции стартовой антимикробной терапии [32].

(УУР - С УДД - 5)

Комментарий: В Номенклатуре услуг в настоящее время отсутствует услуга по Микробиологическому (культуральному) исследованию крови на аэробные и факультативно анаэробные микроорганизмы.

При необходимости может рассматриваться проведение экспресс-тестов для идентификации патогенов и их чувствительности к антимикробным препаратам.

В случае развития септического состояния или подозрении на него ведение пациента осуществляется согласно ссответствующим рекомендациям

 

 

2.5.2. Консультации специалистов

• Рекомендовано при диагностике и ведении детей с БК применять мультидисциплинарный подход с привлечением необходимых специалистов на всех этапах диагностики и лечения с целью обеспечения адекватной диагностики, мониторинга и терапии [20].

(УУР – С; УДД - 5)

Комментарии: диагностику и ведение пациентов осуществляет врач-гастроэнтеролог (или врач-педиатр с соответствующей подготовкой), проводятся консультации, при необходимости, врача-диетолога, врача-детского хирурга, врача-клинического фармаколога, врача-детского онколога-гематолога, врача-дерматовенеролога, врача-аллерголога-иммунолога, врача-детского эндокринолога, врача по лечебной физкультуре, медицинского психолога и др. При наличии показаний необходима госпитализация в хирургический стационар.

2.5.3 Дифференциальная диагностика

• Дифференциальную диагностику проводят с рядом заболеваний. К ним относят:

• язвенный колит (табл. 4),

• острые кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез, кампилобактериоз, иерсиниоз, амебиаз, паразитозы),

• C.difficile-ассоциированную диарею,

• цитомегаловирусный колит,

• туберкулез кишечника,

• системные васкулиты,

• неоплазии толстой и тонкой кишки,

• болезнь Бехчета,

• аппендицит,

• синдром раздраженного кишечника,

• целиакию (при этом следует учесть, что диагноз целиакии не исключает диагноза болезни Крона, описаны нередкие их сочетания),первичные иммунодефицитные состояния и др (табл. 5). [19,20].

Для исключения/подтверждения данных заболеваний/состояний проводится обследование согласно соответствующим клиническим рекомендациям Болезнь Крона часто приходится дифференцировать с язвенным колитом. Признаки данных заболеваний представлены в таблицах 4 и 5.

 

3. Лечение

Цель лечения БК у детей – это:

• максимально быстрое достижение «полной» или «глубокой» ремиссии, под которой подразумевается не только клиническая, но и эндоскопическая ремиссия. Достижение морфологической ремиссии в настоящее время не является целью терапии;
• как можно более длительное поддержание ремиссии без приема ГКС;
• профилактика осложнений;
• предупреждение операций, а при прогрессировании процесса и развитии опасных для жизни осложнений – своевременное назначение хирургического лечения;
• улучшение качества жизни;
• обеспечение нормальных темпов роста и развития ребенка.

Выбор терапии должен проводиться с учетом факторов риска неблагоприятного течения БК. По мнению экспертов ESPGHAN [10], это:

• глубокое язвенное поражение толстой кишки при эндоскопическом исследовании
• сохраняющееся тяжелое течение заболевания, несмотря на адекватную индукционную терапию
• распространенное поражение (тотальное поражение тонкой кишки)
• значительное замедление линейного роста (показатель отклонения роста Z> -2,5)
• тяжелый остеопороз
• стенозирующее и (или) пенетрирующее течение на момент дебюта заболевания (течение заболевания B2 и/или B3)
• тяжелое поражение перианальной области.

Наличие даже одного из этих факторов позволяет предположить неблагоприятный исход заболевания, что должно послужить основанием для оптимизации проводимой терапии и применения препаратов, которые, как было установлено, изменяют естественное течение заболевания, таких как тиопурины, #метотрексат** и ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (биологические препараты), а при осложнениях - соответствующей операции.

Выбор терапии БК должен проводиться в соответствии с ее локализацией, распространенностью и тяжестью. Недостаточная эффективность индукционной терапии требует интенсификации лечении. По достижении ремиссии проводится дальнейшая поддерживающая терапия.

3.1 Консервативная терапия

3.1.1 Индукция ремиссии

Потенциальное влияние БК на рост, половое и эмоциональное развитие пациентов подчеркивает необходимость специфического подхода к лечению в детском возрасте. Целью терапии является не только ослабление симптомов, но также обеспечение физического развития в соответствии с возрастом и удовлетворительного качества жизни [57] Факторы, которые влияют на использование специального энтерального питания включают: выбор пациента и его родителей, характер осложнений, вкусовые предпочтения пациента, отсутствие осложнений при использовании кортикостероидов системного действия, потенциальная польза, в виде улучшения трофического статуса и темпа роста ребёнка

• Полное энтеральное питание (ПЭП) в течение 6-8 недель рекомендуется в качестве терапии первой линии для индукции ремиссии у детей с вновь установленным диагнозом БК (за исключением тяжелого панколита, оральной или изолированной перианальной БК) или обострением воспалительной формы БК [19,10].

(УУР – С; УДД - 5)

Комментарии:

1. При лечении детей с  поражением кишечника, включая поражение толстой кишки, для достижения заживления слизистой оболочки, нормализации минеральной плотности костной ткани и роста должно отдаваться предпочтение ПЭП, а не кортикостероидам системного действия (H02) или кортикостероидам для местного применения (A07EA) в капсулах кишечнорастворимых). ПЭП обладает той же эффективностью, что и ГКС, при индукции ремиссии у детей с активной БК. Однако в отношении эффективности ПЭП у пациентов с тяжелым изолированным панколитом при болезни Крона достоверные данные отсутствуют. Также отсутствуют данные о пользе применения ПЭП при изолированном поражении ротовой полости или перианальной области.
2. ПЭП может быть повторно использовано в случае рецидива
3. Энтеральное питание осуществляется с помощью жидких полимерных смесей (продукт детского диетического лечебного питания, продукт энтерального питания, сухая быстрорастворимая полноценная сбалансированная смесь, специализированный продукт для энтерального питания, сухая полноценная смесь), которые лучше переносятся, имеют лучшие органолептические свойства и низкую стоимость.  Гидролизованные или аминокислотные смеси следует применять только в случае наличия конкретного медицинского показания для их использования (например, аллергия на белок коровьего молока). В ряде исследований показано преимущество специализированных смесей, обогащенных противовоспалительным компонентом – трансформирующим фактором роста бета-2 (TGF β2) (продукт детского диетического лечебного питания, продукт энтерального питания, сухая быстрорастворимая полноценная сбалансированная смесь, специализированный продукт для энтерального питания, сухая полноценная смесь ,.
4. Необходимый суточный объем смеси рассчитывается в соответствии с возрастными энергетическими потребностями (см. Методические рекомендации MP 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.) и может быт увеличен у детей с белково-энергетической недостаточностью. Первоначально смесь должна вводиться перорально. Назогастральный зонд может быть использован, когда не удается добиться адекватного перорального приема.
5. ПЭП рекомендуется на срок не менее 8 недель. Если клинический ответ при использовании ПЭП в течение первых 2 недель отсутствует, следует решить вопрос о применении альтернативных методов лечения.
6. Решение о применении ПЭП или альтернативных методов лечения следует принимать индивидуально с учетом качества жизни пациента
7. Доказательная база в отношении перехода к обычному питанию после завершения применения ПЭП отсутствует. Эксперты ESPGHAN предлагают постепенное введение обычной пищи одновременно с уменьшением объема питательной смеси каждые 2-3 дня в течение 2-3 недель[58,59,60]

• Рекомендовано применять частичное энтеральное питание в комплексе с медикаментозной терапией при обострении БК или для индукции ремиссии  [10].

(УУР – С; УДД - 5)

Комментарии: частичное энтеральное питание не применяется в виде монотерапии, при этом имеются доказательные данные о том, что оно способствует пролонгированию достигнутой ремиссии на фоне специализированной диеты в сочетании с медикаментозной терапией.

Несмотря на то, что ПЭП признано методом выбора при индукции ремиссии при БК у детей, оно часто создает проблемы с комплаенсом: бόльшая часть пациентов считает ПЭП неприемлемым и около половины не уверены в эффективности такого способа лечения. Большинство пациентов предпочитают употребление плотной пищи. В многоцентровом прямом РКИ у детей с легким и средне-тяжелым течением БК показано преимущество использования режима частичного энтерального питания полимерной смесью, обогащенной TGF β2  (продукт детского диетического лечебного питания, продукт энтерального питания, сухая быстрорастворимая полноценная сбалансированная смесь, специализированный продукт для энтерального питания, сухая полноценная смесь  плюс специализированнной диеты для болезни Крона (Crohn’s Disease Exclusion Diet, СDED), по сравнению с ПЭП, в отношении переносимости и стойкости ремиссии к 12 неделе.

 

• Рекомендовано при болезни Крона назначать специализированную диету с исключением продуктов и блюд, предположительно способных нарушать кишечную микробиоту, повышать проницаемость кишечного барьера и вызывать хроническое воспаление (глютен, животные жиры, мясные продукты промышленного производства, эмульгаторы, консерванты и др.) с целью предотвращения негативного воздействия питания на состояние кишечника [61] (УУР – А; УДД - 2)

Эффективность кортикостероидов для местного применения и кортикостероидов системного дейтвия

В связи с тем, что только в нескольких исследованиях сообщалось о применении глюкокортикоидов у детей, страдающих ВЗК, стратегия лечения у детей в основном основана на опыте лечения взрослых пациентов [63]. Было проведено два РКИ у детей [64,65], в которых проводилось сравнение преднизолона** и #будесонида**, и одно исследование [66], в котором проводилось сравнение преднизолона** и комбинации преднизолона** с #меркаптопурином** у детей с впервые установленным диагнозом БК. Кроме того, дополнительные данные были получены из регистров детей, страдающих ВЗК, и из популяционных исследований. Значения частоты достижения ремиссии в течение тридцати дней после начала лечения для преднизолона** в исследованиях у детей колебались от 57% [67] до 79% [66] в РКИ и 62% в популяционном исследовании [68]. В исследованиях использовалась схема снижения дозы глюкокортикоидов продолжительностью от восьми до 12 недель. В клинической практике начало применения и снижение дозы глюкокортикоидов не стандартизировано и осуществляется на основании опыта врача. Однократный прием суточной дозы в утреннее время уменьшает потенциальное негативное влияние препаратов, связанное с замедлением роста [69]. Внутривенное введение глюкокортикоидов применяется только для лечения тяжелого обострения заболевания.

Глюкокортикоиды и заживление слизистой оболочки

Клинический ответ при лечении болезни Крона не коррелирует с эндоскопическим улучшением [70], а оценка эндоскопического ответа на применение глюкокортикоидов у детей, страдающих БК, была проведена только в двух исследованиях: Berni Canani [67] установил, что эндоскопическое улучшение наблюдалось у 4 из 10 пациентов, однако ни у одного пациента не было зарегистрировано заживления слизистой оболочки через 8 недель после начала лечения. В исследовании, проведенном Borrelli и соавт.[71], наблюдалось частичное заживление слизистой оболочки у 6 из 18 (33%) пациентов, получавших глюкокортикоиды, на 10 неделе. В исследовании поддерживающей терапии в течение года полное заживление слизистой оболочки при эндоскопическом исследовании было достигнуто при монотерапии #будесонидом** у 24% пациентов, а при его комбинации с азатиоприном** – у 83% пациентов [72].

Варианты лечения и эффективность в зависимости от локализации и течения заболевания

У пациентов с легкой или среднетяжелой формой БК с локализацией патологического процесса в подвздошной кишке или восходящей ободочной кишке применение #будесонида** предпочтительно [64,65,73]. В исследовании, проведенным Levine и соавт. [74], были зарегистрированы лучшие показатели достижения ремиссии и ответа в течение 7 недель при использовании дозы 12 мг, по сравнению со стандартной дозой 9 мг (66% и 74% по сравнению с 42% и 51% соответственно) через 7 недель.  

Поддержание ремиссии с использованием глюкокортикоидов не рекомендуется, а в случае развития стероидозависимости обязателен переход на другую терапию (тиопурины или #метотрексат**, биологическая терапия).

Безопасность глюкокортикоидов и нежелательные эффекты

Подавление функции надпочечников может развиваться даже через одну неделю после начала лечения кортикостероидами системного действия [75]. Риски развития нежелательных эффектов зависят от дозы и продолжительности лечения [76]. однако чувствительность у различных пациентов может существенно различаться. Одной из важнейших проблем, возникающих при лечении кортикостероидами системного действия детей с БК, является замедление роста. В связи с этим, длительные курсы кортикостероидов системного действия у детей не допустимы.

• Кортикостероиды системного действия  рекомендуются для индукции ремиссии у детей со среднетяжелым и тяжелым обострением воспалительной формы БК при повторном обострении, а также при первой атаке, если применение ПЭП невозможно [10, 19,20, 57]

(УУР – С, УДД - 5)

Комментарии:

• Рекомендуемая доза преднизолона** (или аналогичного препарата) для приема внутрь при обострении БК для большинства пациентов детского возраста составляет 1 мг/кг (максимальная доза 40 мг/сутки) однократно в сутки утром. При недостаточном эффекте может потребоваться увеличение дозы до 1,5 мг/кг (максимальная доза 60 мг/сутки) [57].
• При отсутствии эффекта от перорального применения кортикостероидов системного действия у некоторых пациентов может быть эффективным внутривенное введение кортикостероидов системного действия [57].
• Рекомендуется назначение первоначальной дозы в течение 2 недель с последующим постепенным снижением и отменой не позднее 12 недель. Схема снижения дозы преднизолона** приведена в таблице 5.

Таблица 5. Схема снижения дозы преднизолона** при проведении индукционной терапии БК у детей (в соответствии с рекомендациями The Medical Management of Paediatric Crohn’s Disease: an ECCO-ESPGHAN Guideline Update. /Consensus Advance Access publication Paper. October 7, 2020. Journal of Crohn's and Colitis, 2020, 1–24, doi:10.1093/ecco-jcc/jjaa161) [10]¹.

¹ Поскольку схемы постепенного снижения дозы преднизолона** в значительной степени основаны на эмпирических рекомендациях, а не на клинических испытаниях, на практике подходы несколько варьируют. Сокращение каждого этапа с 7 до 5 дней или любое другое изменение режима снижения может рассматриваться в индивидуальном порядке.

• У детей с легким и среднетяжелым поражением илеоцекальной области при болезни Крона в качестве альтернативы кортикостероидам системного действия для индукции ремиссии рекомендовано использование  #будесонида** (капсулы кишечнорастворимые) [19,20,77, 74.]

(УУР – А, УДД - 2)

Комментарии: Начальная доза #будесонида** – 9 мг ежедневно в течение 7 недель, затем 6 мг ежедневно в течение 3 недель (общий курс лечения - 10 недель).

• Не рекомендовано использовать детям кортикостероиды системного действия и кортикостероиды для местного применения в качестве поддерживающей терапии [19,10]

(УУР – С, УДД - 5)

• На фоне лечения кортикостероидами системного действия и кортикостероидами для местного применения, а также при дефицитных состояниях рекомендуется назначение препаратов кальция (например, кальция глюконат**, кальция глицерофосфат (для детей с 2-х летнего возраста), а так же кальция карбонат + кальция лактоглюконат (для детей с 3-х летнего возраста) и с Колекальциферолом** (для детей начиная с раннего возраста препарат применяют в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь) и витамина D и его аналогов (Колекальциферол**(для детей старше 2 недель)), для коррекции недостаточности и снижения риска остеопении/остеопороза, профилактики и лечения гипокальциеми (дефицита кальция) [78].

(УУР – С; УДД – 5)

Комментарии: в практике удобнее применять комбинированные препараты (например, Кальция карбонат+Колекальциферол).

• Рекомендуется использовать антибактериальные препараты системного действия, такие как #метронидазол** #ципрофлоксацин**, для лечения пациентам с БК с формированием свищей в перианальной области только в комплексе с анти-ФНО терапией при необходимости регуляции микробной колонизации [10].

(УУР – С, УДД - 5)

Комментарии:

1. Стандартная суточная доза #метронидазола** составляет 30 мг/кг, а #ципрофлоксацина** – 20 мг/кг, возможно использование рифаксимина (согласно инструкции, противопоказан до 12 лет, по 400 мг каждые 8-12 часов) 14 дней [79]. Длительность терапии не менее 8 недель.
2. При отсутствии эффекта при комбинированной терапии следует пересмотреть дозу ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (повысить дозу #инфликсимаба** (см. подраздел 3.1.2.4: более высокие дозы – (до 10 мг/кг) и/или более короткие интервалы (до 4х недель) тем, у кого отсутствует реакция на препарат или, когда низкий уровень ЛП. Следует снижать дозу #инфликсимаба** когда минимальный уровень превышает 8-10 мкг/мл и наступает ремиссия) (наилучший эффект – при целевых минимальных уровнях препарата в крови >12,7 мкг/мл )) [10]

Другие препараты могут быть рассмотрены в индивидуальном порядке по клинической ситуации.

• При более тяжелом течении заболевания, протекающего с формированием свищей, антибактериальные средства системного действия рекомендуется использовать в качестве дополнительной терапии, например, перед назначением иммуносупрессивной терапии при невозможности ее начала в связи с необходимостью хирургического вмешательства [20]

(УУР – С, УДД - 5)

Комментарий: могут применяться антибактериальные препараты системного действия курсом до 14 дней (препараты первой линии #метронидазол** 10-20 мг/кг/день перорально в три приема и #ципрофлоксацин** 20 мг/кг/день перорально в 2 приема  [80]

3.1.2    Поддерживающая терапия

Эффективность азатиоприна** и #меркаптопурина**

У детей с БК проведено одно плацебо-контролируемое и семь наблюдательных исследований, в которых оценивалось применение тиопуринов для поддержания ремиссии. В РКИ, проведенном Markowitz [66], частота рецидивов составила 4 и 9% в группе  #меркаптопурина** (n = 27 пациентов) и 26 и 47% в группе плацебо (n = 28 пациентов) через 6 и 18 месяцев соответственно после индукции ремиссии с использованием преднизолона** у пациентов с впервые диагностированной среднетяжелой и тяжелой БК. В ретроспективных исследованиях серий случаев при использовании азатиоприна** наблюдался более длительный период поддержания ремиссии, более низкая частота госпитализаций, повторного назначения кортикостероидов системного действия и выполнения хирургических вмешательств [81,82]. Применение азатиоприна** в более высокой дозе 2,5 мг/кг/сутки было более эффективным по сравнению с более низкими дозами 1,0 или 2,0 мг/кг/сутки. При проведении наблюдательных исследований у взрослых было отмечено уменьшение необходимости в выполнении хирургических вмешательств, а также профилактический эффект в отношении поражения перианальной области, в особенности в случае раннего начала лечения [83,84], однако в более поздних исследованиях эффективность тиопуринов в отношении поддержания ремиссии была поставлена под сомнение [85,86]. В исследовании SONIC были получены данные проспективного анализа заживления слизистой оболочки, проведенного у максимального количества взрослых пациентов с БК; из 115 пациентов, получавших азатиоприн**, заживление слизистой оболочки (заживление язв) наблюдалось у 16,5% [87]. В случае применения азатиоприна** в дозе 3 мг/кг наблюдалась стабилизация или улучшение значения показателя отклонения роста (Z-показателя) у 36% детей, страдающих БК [88].

Безопасность и побочные эффекты азатиоприна** и #меркаптопурина**

Побочные реакции при применении тиопуринов были зарегистрированы у 15-46% пациентов [89,90,91]. В 8%–28% случаев они стали причиной снижения дозы препарата, а в 18%–43% случаев лечение было прекращено. Применение азатиоприна** в более высокой дозе 3 мг/кг/сутки у детей, страдающих ВЗК, приводит к отмене препарата у 30% пациентов [88]. Дозозависимая токсичность может проявиться как спустя несколько недель, так и несколько лет после начала лечения и включает в себя гепатотоксичность и миелосупрессию. При применении препаратов в стандартных дозах гематологическая токсичность наблюдается у 1,8%-13,7% пациентов [89,90,91]. Риск развития инфекций составляет ~ 8% [91], однако при анализе данных, полученных из последних крупных регистров детей DEVELOP и взрослых TREAT, было установлено, что применение иммунодепрессантов не было связано с повышенным риском инфекций, в то время как применение иммунодепрессантов – ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (биологических препаратов) более чем удваивало риск инфекций [92,93].

Токсичность, не зависящая от дозы препарата, обычно проявляется в течение первых недель после начала лечения. Панкреатит относится к наиболее частым проявлениям реакции гиперчувствительности и наблюдается у 3-4% пациентов. Другие нежелательные лекарственные реакции, не зависящие от дозы препарата, включают диспепсические расстройства (5-8%), лихорадку, гриппоподобные симптомы, миалгию, артралгию и сыпь (наблюдается ~ 9% пациентов). Замена препарата на #меркаптопурин** может быть успешной примерно у 50% пациентов с непереносимостью азатиоприна**, в особенности при миалгии или артралгии, но также может быть эффективной в случае гепатотоксичности, симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, гриппоподобных проявлений и сыпи [90]. Результаты недавнего небольшого исследования серии случаев позволяют предположить, что попытка применения #меркаптопурина** может быть успешной и безопасной у некоторых пациентов с панкреатитом, индуцированным применением азатиоприна** [94]. Примерно 9% пациентов с ВЗК не отвечают на применение тиопуринов [95], а у пациентов с высокой активностью ТПМТ (>14 Ед/мл эритроцитов) наблюдается меньшая эффективность лечения [96].

На основании долгосрочных наблюдений было установлено, что риск развития лимфомы у пациентов с ВЗК, получающих тиопурины, особенно у мужчин, увеличивается примерно в четыре раза, однако абсолютный риск у детей и подростков был меньшим [97,98]. Было рассчитано, что у детей риск составляет 4,5 случаев/10000 пациенто-лет [99], он был задокументирован в детском регистре DEVELOP [100]. Кроме того, примерно у 40 подростков и взрослых пациентов, страдающих ВЗК, была зарегистрирована Т-клеточная лимфома печени и селезёнки с летальным исходом; практически все пациенты были мужского пола, и у 50% пациентов опухоль возникла в возрасте до 20 лет. Примерно половина этих пациентов получала в течение длительного времени только тиопурины, а другая половина получала длительное время тиопурины в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), длительность экспозиции анти-ФНО терапии при этом существенно варьировала [101]. Применение тиопуринов также было связано с 4-5 кратным увеличением риска развития немеланомного рака кожи даже в возрасте до 50 лет [102,103]. Интересно отметить, что в недавних исследованиях было выявлено, что применение тиопуринов приводит к снижению риска развития новообразований колоректальной области, как у пациентов с БК, так и с ЯК, и данный профилактический эффект, по-видимому, более выражен, чем у  аминосалициловой кислоты** и аналогичных препаратов [104]. Следует избегать назначения тиопуринов во время инфекции, вызванной вирусом Эпштейн-Барр (ВЭБ), в связи с риском развития лимфом, ассоциированных с ВЭБ.

• Азатиоприн** или #Меркаптопурин**) рекомендованы в качестве лечения для поддержания ремиссии у детей, которым требуется терапия кортикостероидами системного действия и/или #будесонидом** капсулы кишечнорастворимые, а также детей из группы риска неблагоприятного исхода заболевания [19,20].

(УУР – С; УДД - 5)

Комментарии:

1. Тиопурины эффективны в поддержании ремиссии БК, достигнутой на фоне кортикостероидов системного действия и/или кортикостероидов для местного применения. Для получения максимального эффекта от тиопуринов может потребоваться от 8 до 16 недель, поэтому начинать терапию ими следует на фоне снижения дозы преднизолона** [10].
2. У пациентов без нарушений метаболизма тиопуринов рекомендуется применение азатиоприна** в дозе 2,0-2,5 мг/кг или #меркаптопурина** в дозе, в среднем, 1,5 мг/кг в сутки перорально [10] (длительность лечения определяется индивидуально и может составлять, в среднем, от 6 мес до 18 мес [66, 105], азатиоприн** может применяться до достижения и поддержания устойчивой ремиссии в течение 2 лет [106].
3. Исследование активности тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) перед началом терапии тиопуринами (норма 230-450 ед/мл) позволяет выявить пациентов с высоким риском миелосупрессии. Если проведение этого исследования невозможно, в начале лечения может быть назначена половинная доза тиопурина с контролем общего анализа крови еженедельно в течение 2 недель [11], если миелосупрессии не отмечается, рекомендуется постепенное увеличения дозы тиопурина до полной. Снижение дозы аналогов пурина (тиопурина) в 2 раза рекомендуется при снижении лейкоцитов в крови ниже 3000/мм³, тиопурины противопоказаны в редких случаях, когда абсолютное количество лейкоцитов снижается ниже 1500/мм³.
4. В течение первого месяца после начала лечения обязателен контроль общего анализа крови и активности «печеночных» ферментов (определение активности аланинаминторансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы в крови), первоначально – каждые 1-2 недели с последующим уменьшением частоты; а в дальнейшем на протяжении всего лечения тиопуринами необходим контроль этих показателей каждые 3 месяца у всех пациентов (независимо от активности ТПМТ).
5. Панкреатит может развиваться независимо от дозы в ранние сроки после начала применения тиопуринов), при его развитии обычно требуется отмена препарата. Необходимо уделить особое внимание дифференциальной диагностике истинной токсичности, связанной с применением тиопуринов, и внекишечными проявлениями ВЗК в форме панкреатита.
6. Решение о переводе с азатиоприна** (AZA) на #меркаптопурин** (MP) и наоборот может быть принято у пациентов с гриппоподобным синдромом или острыми симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта.
7. Увеличение активности трансаминаз более двух норм может носить транзиторный характер или потребовать снижения дозы препарата или его отмены. При повышении активности ТПМТ и уровня трансаминаз рекомендуется снижение дозы тиопурина и назначение #аллопуринола**.
8. При добавлении к лечению #аллопуринола** доза тиопурина должна быть снижена до 25-33% от первоначальной дозы. Стандартная доза #аллопуринола** для взрослых составляет 100 мг/сутки, доза #аллопуринола** для детей должна быть уменьшена (50-75 мг в зависимости от массы тела).[57]
9. Всем пациентам, которые применяют или ранее применяли тиопурины, рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей в течение всей жизни, а также проходить регулярное дерматологическое обследование в связи с повышенным риском опухолей кожи.

Примечание: Нумерация пунктов дана в соответствии с официальным текстом документа-источника.

• Не рекомендуется применение у детей с БК тиопуринов для индукции ремиссии БК [19,20,10].

(УУР - С УДД - 5)

• Рекомендовано селективное проведение (при возможности) исследования активности тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ, TPMT) перед началом терапии тиопуринами с целью выявления пациентов с высоким риском миелосупрессии (при доступности данного исследования) [19,20].

(УУР - С УДД -5)

Комментарий: исследование позволяет выявить пациентов с высоким риском миелосупрессии (норма 230-450 ед/мл). При отсуствии возможности определения – поэтапное повышение дозы азатиоприна** [8,17]

• Рекомендовано селективное определение уровней метаболитов (6-тиогуаниновые нуклеотиды [6-TGN] и 6-метилмеркаптопурин [6-MMP]) (при доступности данного исследования) пациентам с БК, получающим тиопурины с субоптимальным ответом на терапию для выявления причин цитопении или повышенных «печеночных» ферментов, мониторинга жалоб и для оптимизации дозирования [10].

(УУР - С УДД - 5)

Комментарии:

При отсутствии возможности определения – поэтапное повышение дозы азатиоприна** [8,17].

^a «Отрезные» значения основаны на методе в соответствии с [107]

Более высокие «отрезные» значения [therapeutic range of 6-TGN from 300 to 600 pmol/8×10⁸ RBC] необходимы при оценке методом Dervieux and Boulieu. [108]

Эффективность #метотрексата**

Результаты, полученные в 7 ретроспективных когортных исследованиях у детей, позволяют предположить, что эффективность #метотрексата** у детей, у которых лечение тиопуринами было неэффективным или наблюдалась их плохая переносимость, составляет от 50 до 80% [109,110,111,112,113,114,115; при этом частота ремиссии через 6 и 12 месяцев составила 37–62% и 25–33% соответственно, а частота ремиссии в течение всего первого года - 15-35%. В двух небольших исследованиях (n=50) не было выявлено различий между #метотрексатом** и #меркаптопурином** (в отношении поддержания ремиссии БК (ОР 2,63; 95%ДИ 0,74-9,37; P=0,14). У детей, ответивших на лечение отмечена нормализация линейного роста, что может быть косвенным признаком эффективного контроля воспаления слизистой оболочки. Оценка эффективности #метотрексата** заживлять слизистую оболочку не проводилась, за исключением одного исследования у взрослых, в котором оно достигнуто у 2 из 11 пациентов, получавших #метотрексат**, 8 из 18, получавших азатиоприн** (p = 0,011 по сравнению с #метотрексатом**) и 9 из 16 пациентов, получавших инфликсимаб** (p = 0,008 по сравнению с #метотрексатом**) [116].

Безопасность и нежелательные эффекты #метотрексата**

Побочные реакции сдерживают широкое применение #метотрексата**. К ним относятся тошнота/рвота, гриппоподобные симптомы, поражение печени и, значительно реже, миелосупрессия. Проблема тошноты и рвоты может быть особенно неприятной, и данные явления часто становятся причиной прекращения применения препарата [117]; в исследовании, проведенном Uhlen и соавт.[110], тошнота/рвота наблюдалась у 7/61 (11%) пациентов, а в исследовании, проведенном Turner и соавт.[109], у 4/17 (24%) детей, принимавших препарат внутрь, и у 6/39 (15%) пациентов из группы, получавшей препарат подкожно. Появление тошноты и рвоты можно предотвратить путем превентивного применения ондансетрона** (согласно инструкции, противопоказан до 1 мес) [118]. Токсическое влияние на органы дыхания относится к очень серьезным, но крайне редким осложнениям применения #метотрексата**; ни одного случая данного явления у детей с БК зарегистрировано не было. Повышение активности печеночных ферментов может наблюдаться у 30% пациентов и обычно проходит после временного прекращения применения #метотрексата** и/или снижения дозы.

• #Метотрексат** рекомендуется в качестве одного из вариантов поддержания ремиссии у детей с высоким риском неблагоприятного исхода заболевания в качестве препарата первой линии для поддержания ремиссии или при неэффективности или непереносимости тиопуринов [20].

(УУР - С УДД - 5)

Комментарии:

#Метотрексат** следует назначать в дозе 15 мг/м² 1 раз в неделю; максимальная доза – 25 мг.

1. Если у пациента в течение нескольких месяцев наблюдается стойкая полная ремиссия с нормальными значениями маркеров воспаления, может быть предпринята попытка снижения дозы до 10 мг/м² один раз в неделю (максимальная доза – 15 мг).
2. #Метотрексат** обычно назначается в виде подкожных инъекций, эффективность которых аналогична эффективности внутримышечных инъекций.
3. На фоне терапии #метотрексатом** рекомендуется прием внутрь #фолиевой кислоты** (5 мг через 24-72 часа после введения #метотрексата** или 1 мг однократно в сутки 5 дней в неделю) [10].
4. У пациентов со стойкой ремиссией необходим периодический контроль общего анализа крови и активности АЛТ.
5. #Метотрексат** строго противопоказан при беременности, а также его применение противопоказано половым партнерам женщины при планировании беременности, при необходимости следует использовать эффективный метод контрацепции.
6. При плохой переносимости #метотрексата** (тошнота) следует назначить ондансетрон** (согласно инструкции, противопоказан до 1 мес) за час до инъекции

• Рекомендовано в качестве альтернативы иммунодепрессантам (азатиоприн**) и аналогам пурина (#меркаптопурин**) и #инфликсимабу** при стероидорефрактерной БК средней и тяжелой степени – селективное назначение #такролимуса** 0,1- мг/кг х 2р/дн [119, ].

(УУР – С; УДД – 4)

Комментарии: доза (при возможности) корректируется по уровню такролимуса в крови (целевые – в среднем, 10 и 15 нг/мл) (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) [119].

В процессе терапии #такролимусом** следует проводить контрольное обследование: Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня электролитов в крови (Исследование уровня натрия в крови, Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня общего кальция в крови, Исследование уровня общего магния в сыворотке крови), Исследование уровня триглицеридов в крови, измерение артериального давления на периферических артериях, при необходимости - профилактика пневмонии, вызванной P.jirovecii согласно соответствующим рекомендациям.

Эффективность анти-ФНО терапии

Воспалительная форма заболевания. Эффективность инфликсимаба** (по инструкции – детям с 6 лет) для индукции и поддержания ремиссии у детей с БК доказана в нескольких РКИ. В рандомизированном исследовании REACH [120] дети в возрасте от 6 до 17 лет с активной БК после предшествующего недостаточно эффективного лечения глюкокортикоидами и иммунодепрессантами получали инфликсимаб** по схеме 0, 2 и 6 недель. У 98 (88%) из 112 пациентов был достигнут ответ на лечение, у 59% через 10 недель наблюдалась клиническая ремиссия. Пациенты, ответившие на лечение через 10 недель, были рандомизированы для дальнейшего лечения инфликсимабом** (5 мг/кг) каждые 8 недель или каждые 12 недель при продолжающемся лечением одним из тиопуринов). Введение препарата с интервалом 8 недель было более эффективным. Применение инфликсимаба** на ранних стадиях заболевания может привести к лучшим результатам у отдельных пациентов из группы высокого риска [121].

Исследование IMAgINE было первым двойным слепым рандомизированным исследованием [122], в котором была проведена оценка эффективности адалимумаба** (препарат по инструкции показан детям, начиная с 6-летнего возраста) у 192 детей в возрасте 6-17 лет с умеренно тяжелой и тяжелой активной БК (PCDAI>30), несмотря на применение пероральных глюкокортикоидов и/или иммунодепрессантов. В исследование включались пациенты, ранее отвечавшие на лечение инфликсимабом**, у которых эффективность данного препарата была утрачена, и пациенты, которые не переносили данный препарат. После открытой фазы индукции дети были рандомизированы для лечения высокой или низкой дозой адалимумаба**. Через 54 недели у 31/93 детей (33,3%), получавших высокую дозу препарата, наблюдалась клиническая ремиссия.  В ретроспективном многоцентровом исследовании, проведенном у 115 пациентов детского возраста, страдающих БК, которые получили, как минимум, 1 дозу адалимумаба** (95% из них ранее получали инфликсимаб**), частота без-стероидной ремиссии в течение 1 года составила 42% [123]. Данные, полученные у детей, были сравнимы с данными, полученными в исследованиях адалимумаба у взрослых. 

Пенетрирующая форма заболевания. Данные, подтверждающие эффективность инфликсимаба** у детей с БК, протекающей с формированием свищей, малочисленны. При ретроспективном анализе эффективности инфликсимаба** при сопутствующем поражении перианальной области у 31 пациента в исследовании REACH (28%), было установлено, что через 2 недели после однократной инфузии препарата у 41% было достигнуто частичное или полное закрытие свища [124]. В недавнем исследовании серии случаев у детей GETAID [125] было установлено, что частота ответа на лечение инфликсимабом** через 12 месяцев составила 75% (75/101 пациента с БК), при этом у 54% наблюдалось полное закрытие свища.

Данные, касающиеся закрытия свищей у детей с БК, получавших адалимумаб**, ограничены. При проведении анализа подгрупп в исследовании IMAgINE было установлено, что закрытие свища было достигнуто через 52 недели у 23,8% пациентов (5/21) в группе, получавшей низкую дозу препарата, и у 40% - высокую дозу. У взрослых было установлено существенное преимущество инфликсимаба** перед плацебо (55% пациентов с закрытием всех свищей по сравнению с 13% в группе плацебо) (P=0,002) [126]. Медиана времени до получения ответа на лечение инфликсимабом** составила 14 дней. Что касается адалимумаба**, частота закрытия свищей через 12 недель составила 48% у пациентов, ранее не получавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)), и 26% у пациентов, ранее получавших инфликсимаб** [127]. На 24 неделе частота закрытия свищей была значительно выше в группе пациентов, ранее не получавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) (60% и 20%, P<0,01).

Внекишечные проявления БК

У взрослых показано, что инфликсимаб** может быть эффективным для лечения внекишечных проявлений БК [129]. Применение инфликсимаба** у детей с внекишечными проявлениями было описано в исследовании серии случаев пациентов с гангренозной пиодермией, поражением лица и полости рта, эритемой, метастатическим поражением кожи полового члена и кожи мошонки при БК, увеитом, первичным поражением легких, первичным склерозирующим холангитом в сочетании с панкреатитом и остеомиелитом [130,131,132,133,134].

Заживление слизистой оболочки

В недавнем исследовании, проведенном в Польше [135], наблюдалось полное заживление слизистой оболочки через 10 недель у 23% из 66 получавших лечение ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) детей с БК. Заживление слизистой оболочки сопряжено с увеличением скорости роста и формирования костной ткани.  Malik и соавт. [136] описали когорту пациентов, в которой у 42%, получавших адалимумаб**, наблюдалось улучшение линейного роста, в особенности у детей, у которых была достигнута ремиссия.  При определении концентрации маркеров образования костной ткани в сыворотке крови наблюдалось быстрое их улучшение после лечения ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)как у детей, так и у взрослых с БК [137,138,139,140]. Применение ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)снижает необходимость выполнения хирургических вмешательств [84].

Оптимизация (интенсификация) лечения ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)

Для достижения стойкой клинической ремиссии в детской гастроэнтерологической клинической практике иногда требуется оптимизация (интенсификация лечения ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Увеличивается доза препарата (с 5 мг/кг до 10 мг/кг инфликсимаба**) и/или сокращаются интервалы между введениями (переход на введение каждые 4 недели для инфликсимаба** и на еженедельное введение для адалимумаба**). Оптимизацию проводят в случае неэффективности лечения или утраты ответа на лечение. Важно поддерживать минимальную остаточную концентрацию препарата в сыворотке крови на определяемом уровне (3-8 мкг/мл) (при возможности определения) - Исследование уровня лекарственных препаратов в крови [141].

Комбинированная терапия

Вопрос о том, следует ли применять ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в виде монотерапии или в комбинации с иммунодепрессантом, вызывал особенно много споров в детской практике. В исследовании SONIC, проведенном у взрослых пациентов [87], ранее не получавших ни иммунодепрессанты, ни инфликсимаб**, было выявлено умеренное увеличение эффективности инфликсимаба** в случае его комбинации с азатиоприном**. Однако в исследовании SONIC не рассматривался вопрос о преимуществе комбинированной терапии перед монотерапией инфликсимабом**, если предшествующее лечение азатиоприном** было неэффективным. Как в исследовании ACCENT I, так и в исследовании ACCENT II не было выявлено никаких различий в отношении достижения ремиссии и ответа на лечение между пациентами на монотерапии инфликсимабом** и комбинированной терапии [142]. Сходные результаты были получены в отношении адалимумаба** в исследовании CHARM [143]. Но было выявлено незначительное преимущество комбинированной терапии, в особенности в течение первых 6 месяцев лечения [144,145]. Были зарегистрированы более высокие значения концентрации антител к инфликсимабу** и более низкие остаточные концентрации ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) препарата у больных, получавших монотерапию инфликсимабом**, что сопровождалось большей частотой инфузионных реакций и менее благоприятным исходом лечения. В недавнем мета-анализе было установлено, что применение комбинированной терапии с использованием азатиоприна** дает лучшие клинические результаты, чем монотерапия инфликсимабом**, даже в случае отсутствия эффекта от азатиоприна** в анамнезе.

Негативным моментом комбинированной терапии ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)и азатиоприном** является повышенный риск развития лимфомы [146]. Комбинация с #метотрексатом** является более привлекательной в связи с отсутствием доказательств повышения риска развития лимфомы, и наличием данных, показавших пользу сочетания #метотрексата** и инфликсимаба** у ревматологических больных. В клиническом исследовании COMMIT взрослые пациенты, страдающие БК в качестве индукционной терапии, получали инфликсимаб** и кортикостероиды системного действия в сочетании с #метотрексатом** или плацебо [147]. Никаких различий в клиническом ответе выявлено не было, но назначение #метотрексата** сопровождалось более высокой концентрацией инфликсимаба** и уменьшением частоты образования антител к нему. При проведении ретроспективного анализа в исследовании ESPGHAN у 70 детей, страдающих БК и получавших лечение адалимумабом** [148], частота достижения ремиссии была выше у тех больных, которые одновременно получали иммунодепрессанты (34/46 (74%) против 9/24 (37%), p=0,003). С учетом этого, можно сделать вывод о допустимости одновременного применения азатиоприна** в течение первых 6 месяцев терапии инфликсимабом**, а затем лучше отменить азатиоприн**, в особенности у мальчиков, однако тактика лечения должна быть индивидуальной и основываться на оценке прогностических факторов. Прекращение комбинированной терапии является обоснованным только у пациентов, у которых была достигнута глубокая ремиссия (заживление слизистой оболочки). Роль #метотрексата** в комбинированной терапии у детей с БК должна быть определена в клинических исследованиях.

Сравнение инфликсимаба** и адалимумаба**

В ретроспективном когортном исследовании [149] было проведено сравнение результатов, полученных у 100 взрослых пациентов, страдающих БК, получавших инфликсимаб**, и 100 пациентов, получавших адалимумаб**, не было выявлено никаких различий в достижении клинического ответа; ответ на лечение через 1 и 2 года наблюдался у 62% и 41% пациентов, получавших адалимумаб**, и 65% и 49% пациентов, получавших инфликсимаб**, соответственно.

Безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и нежелательные эффекты

Образование антител к ингибиторам фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) может привести к развитию острых инфузионных реакций, отсроченных реакций гиперчувствительности, снижению концентрации препаратов в сыворотке крови, а также потере ответа на лечение [150,151,152]. Нерегулярное введение препаратов может привести к увеличению риска образования антител [152]. В трех небольших исследованиях, проведенных у детей, антитела к инфликсимабу** были выявлены у трети пациентов, страдающих БК [151,152,153]. При проведении мета-анализа 18 исследований (включающих 3326 взрослых пациентов, страдающих БК и получавших инфликсимаб**) [154] было установлено, что частота образование антител к инфликсимабу** составила 45,8% при использовании эпизодических инфузий и 12,4% при проведении регулярной поддерживающей терапии. В исследовании IMAgINE только у 2,3% пациентов в группе, получающей высокую дозу препарата, и у 4,4% пациентов в группе, получающей низкую дозу препарата, обнаружены антитела к адалимумабу**.

Наиболее распространенные симптомы острой инфузионной реакции: одышка, приливы, тошнота, головная боль, гипоксемия и тахикардия.  Анализ 18 исследований у детей показал, что острая инфузионная реакция была зарегистрирована у 168 из 1100 пациентов, получавших инфликсимаб** (15%) [10]. Большинство реакций были легкими, и наблюдался быстрый ответ на лечение в виде временного прекращения инфузии препарата или уменьшения скорости инфузии. Применение премедикации (антигистаминных средств системного действия, других анальгетиков и антипиретиков (жаропонижающих препаратов) или глюкокортикоидов), по-видимому, не предотвращает развития острой инфузионной реакции [155,156,157,158]. Частота инфузионных реакций у детей была аналогичной таковой у взрослых [142,159]. Тяжелые инфузионные реакции в виде гипоксии, гипотензии или затруднения дыхания являются противопоказанием для дальнейшего применения инфликсимаба**.

Отсроченные реакции гиперчувствительности могут наблюдаться минимум через день после инфузии препарата и характеризуются развитием артралгии и отеком суставов, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или сыпью. Частота возникновения данных реакций у детей, получающих инфликсимаб**, достигает 8% [120], аналогичная ситуация наблюдается и у взрослых [142,159]. У 20-29% детей при этом обнаружены антинуклеарные антитела (АНА). Клиническая значимость положительных АНА после лечения ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) до сих пор остается неясной.

Серьезные инфекции, таких как сепсис, менингит, пневмония, абсцессы, опоясывающий лишай или инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, обусловленный вирусом Эпштейн-Барр, дерматомикозы и оппортунистические грибковые инфекции, были зарегистрированы у 49 из 1483 пациентов, получавших инфликсимаб** (3,3%) [160]. У детей, страдающих БК и получавших адалимумаб** из когорты BSPGHN, частота зарегистрированных серьезных нежелательных явлений составила 6%, включая два случая смерти от сепсиса у пациентов, получавших также иммунодепрессанты и домашнее парентеральное питание [148].

Риск развития оппортунистических инфекций (инвазивные грибковые инфекции, реактивация латентного туберкулеза) увеличивается у пациентов, получающих комбинированную терапию с использованием иммунодепрессантов, а также у пациентов с недостаточностью питания [161]. Если пациент не болел ветряной оспой и у него отсутствуют антитела к данному вирусу, целесообразна вакцинация против ветряной оспы, если возможна отсрочка начала лечения (так как необходим 4-6-недельный интервал между иммунизацией и началом иммуносупрессивной терапии).

При изучении долгосрочной безопасности схем лечения, включающих ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), был выявлен повышенный  риск новообразований: гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы - у 30 пациентов, страдающих ВЗК и получавших лечения с использованием ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в комбинации с тиопуринами [162], что позволяет предположить, что развитие лимфомы связано с применением тиопуринов, а комбинация с инфликсимабом**  является катализатором [146]. У детей, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (биологические препараты,) по данным FDA на апрель 2008 года было зарегистрировано 48 случаев злокачественных новообразований, включая лимфому и злокачественные новообразования кожи, в том числе меланому (31 случай после применения инфликсимаба**, 2 случая после применения адалимумаба** и 15 случаев после применения #этанерцепта** (по инструкции – с 12 лет)) [163].

Появление симптомов со стороны кожи, таких как экзема или псориазоподобные поражения, было зарегистрировано у 20% взрослых пациентов, страдающих ВЗК [159], увеличивается их частота и у детей с ВЗК. Псориаз, индуцированный применением инфликсимаба**, наблюдался у 8% (6/73) пациентов детского возраста, страдающих ВЗК [164].

Утрата ответа на лечение

Первичное отсутствие ответа на лечение – это отсутствие ответа на индукционный курс в течение первых 6 месяцев после начала лечения. Утрата ответа на лечение - это ситуация, когда у пациента, который ранее отвечал на лечение ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (биологическим препаратом), ухудшилось течение заболевания или возник рецидив, несмотря на регулярное введение ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (биологического препарата), что сопровождается укорочением интервала времени ремиссии после инфузии. Определение минимальной остаточной концентрации препарата может помочь выяснить причину утраты ответа на лечение и решить вопрос о дальнейшей тактике лечения в случае сохранения утраты ответа на лечение.

Неиммунные факторы, ведущие к утрате ответа на лечение, включают усиление воспаления, возникновение воспалительных процессов, на которые не могут подействовать применяемые препараты, осложнения заболевания (стеноз или пенетрация). Возможны проблемы, связанные с приверженностью, субоптимальные схемы лечения и уменьшение концентрации препарата или его метаболитов. Часто встречаются факторы, не связанные с ВЗК, такие как оппортунистические и другие инфекции или синдром раздраженного кишечника, не связанный с воспалительными изменениями. Таким образом, всегда необходимо проводить повторное обследование пациента в случае утраты эффективности лечения, и убедиться в том, что симптомы действительно обусловлены активностью данного заболевания. В настоящее время для лечения пациентов с утратой ответа используется тактика увеличения дозы препарата, которая заключается в применении удвоенной дозы или укорочения интервала между инфузиями /инъекциями, которая может быть эффективной у детей с низкой остаточной концентрацией препарата даже при наличии антител в невысоких титрах. При проведении ретроспективных исследований в Израиле [165] и Бельгии [166] не было выявлено преимуществ использования удвоенной дозы инфликсимаба** по сравнению с укорочением интервала между введениями, но по причинам, связанным с затратами на лечение и удобством пациента, предпочтительнее первоначально использовать удвоение дозы препарата. В целом, у 47% пациентов наблюдался устойчивый ответ в течение 1 года после увеличения дозы или укорочения интервала между введениями [165]. У десяти пациентов с наличием антител к инфликсимабу** использовалась более интенсивная схема лечения, при этом клинический ответ наблюдался у 6 (60%) пациентов. После применения более интенсивной схемы лечения концентрация антител к инфликсимабу** снизилась у пяти пациентов.

В последнее время появились доказательства, позволяющие предположить, что добавление тиопуринов или #метотрексата** к схеме лечения пациентов, получавших инфликсимаб** в виде монотерапии и утративших ответ на лечение по причине образования антител к инфликсимабу**, может привести к исчезновению антител и восстановлению уровня остаточной концентрации, а также клинического ответа [167]. При выявлении соответствующих титров антител к инфликсимабу** может быть как назначена более интенсивная схема, так и добавлен иммунодепрессант. При отсутствии эффекта от использования более интенсивной схемы лечения и комбинированной терапии или при высоком титре антител к инфликсимабу** может быть принято решение о переходе на другой ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Karmiris и соавт. [168] провели анализ 168 пациентов, которые начали получать адалимумаб** по причине утраты ответа на лечение, обусловленной образованием антител к инфликсимабу**. Клинический ответ был достигнут у 93% пациентов и был устойчивым у 62% пациентов; медиана периода наблюдения составила 20 месяцев. Такая тактика не будет успешной у пациентов с активным заболеванием и достаточной концентрацией препарата в крови; в данном случае показан переход на биологическую терапию молекулами другого класса.

• Инфликсимаб** (с 6 лет) или адалимумаб** (с 6 лет) рекомендуются для индукции и поддержания ремиссии у детей с воспалительной формой БК в случае сохраняющейся активности, несмотря на предшествующую оптимизированную терапию иммуносупрессорами [10]. Препарат по инструкции разрешен детям с 6 лет, при необходимости #инфликсимаб назначают в более младшем возрасте (согласно исследованиям, с 2,4 года в дозе 5 мг/кг в/в 0-2-6 и далее каждые 8 нед. (режим дозирования соответствует режиму применения у детей с 6 лет – по инструкции); отсутствуют данные о применении до 2,4 года [169, 170, 171].

(УУР – С, УДД - 5)

Комментарии: Внутривенное введение  #инфликсимаба** обычно составляет 5 мг/кг с тремя индукционными дозами в течение 6 недель [Недели 0-2-6], за которыми следует поддерживающая терапия 5 мг/кг каждые 8 недель.

Однако есть достаточно доказательств того, что детям <30 кг и тем, у кого имеется распространенный процесс и низкий уровень сывороточного альбумина, требуются более высокие индукционные дозы #инфликсимаба** до 10 мг/кг, более короткие интервалы дозирования или и то, и другое, чтобы достичь целевых минимальных уровней [9].

• #Инфликсимаб** или адалимумаб** рекомендуются для индукции ремиссии у детей с активной БК при гормонорезистентности [10].

 (УУР – С, УДД - 5)

Комментарии: дозы #инфликсимаба** – см. выше

• #Инфликсимаб** или адалимумаб** рекомендуются в качестве препаратов первой линии для индукции и поддержания ремиссии активной болезни Крона у детей при наличии свищей в перианальной области (вместе с соответствующим хирургическим лечением) [19,20,10].

(УУР – С, УДД - 5)

Комментарии: дозы #инфликсимаба** – см. выше

• #Инфликсимаб** или адалимумаб** для поддержания ремиссии у пациентов, ответивших на индукционную терапию ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), рекомендуется применять по схеме с регулярным, а не эпизодическим введением препарата. [10].

(УУР – С, УДД - 5)

Комментарии: дозы #инфликсимаба** – см. выше

1. Решение о применении ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в качестве препарата первой линии для индукции ремиссии может быть принято у отдельных пациентов детского возраста при наличии факторов риска неблагоприятного исхода заболевания (см. выше).

3. Решение о раннем начале применения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) должно быть принято у пациентов с тяжелыми внекишечными проявлениями заболевания (например, тяжелый артрит, гангренозная пиодермия).

4. Оценка первоначальной эффективности лечения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) должна проводиться после введения второй или третьей дозы препарата, и при отсутствии значимого эффекта применение препарата должно быть прекращено (первичная неэффективность лечения).

5. У пациентов, ранее не получавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (наивные к анти-ФНО терапии), #инфликсимаб** и адалимумаб** имеют равную эффективность и профиль побочных реакций. Выбор препарата проводят в соответствии с доступностью, предпочтительным способом введения, предпочтением пациента, стоимостью и местными нормативными требованиями.

6. Данных для оценки риска/пользы комбинированной или монотерапии детей с БК недостаточно. По-видимому, комбинированная терапия в течение первых 6 месяцев может снижать образование антител и обусловленную ими утрату ответа на лечение. Но это преимущество следует оценивать с учетом увеличения со временем риска развития лимфомы на фоне тиопуринов, поэтому данный вопрос следует решать индивидуально (учитывая факторы неблагоприятного прогноза заболевания). Одновременное применение #метотрексата** в низких дозах может быть более безопасным, чем тиопуринов, но эта комбинация имеет меньшую доказательную базу.

7. Рутинная премедикация парацетамолом**, кортикостероидами системного действия или антигистаминными средствами системного действия (противоаллергическими средствами - H1-гистаминовых рецепторов блокаторами) перед введением ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) не показана.

8. Перед началом терапии ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) обязательно проведение исследования на туберкулез: рентгенография органов грудной клетки, внутрикожная проба с очищенным туберкулином и/или IGRA-тесты (Interferon-γ release assays) – иммунологические методы, основанные на стимуляции Т-лимфоцитов пептидными антигенами и выработке интерферона –γ, секретируемого клетками крови инфицированного M. tuberculosis человека (Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови).

А также уточнения иммунизации – а именно вакцинаии и титра антител к гепатиту В, ветряной оспе, кори [172].

9. Для индукции ремиссии #инфликсимаб** назначают в дозе 5 мг/кг, 3 дозы в течение 6 недель (недели 0-2-6) с последующей поддерживающей терапией с введением препарата в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель. У пациентов, у которых наблюдается уменьшение эффективности препарата или при низкой концентрации препарата может потребоваться применение более высоких доз препарата до 10 мг/кг и/или сокращение продолжительности интервалов между введениями до 4-х недель. Однако есть достаточно доказательств того, что детям <30 кг и тем, у кого имеется распространенный процесс и низкий уровень сывороточного альбумина, требуются более высокие индукционные дозы до 10 мг/кг, более короткие интервалы дозирования или и то, и другое, чтобы достичь целевых минимальных уровней [14]. Уменьшение дозы #инфликсимаба** показано, если его остаточная концентрация превышает 8-10 мкг/мл.

10. Для индукции ремиссии адалимумаб** детям с массой тела ˃40 кг назначают в дозе 2,4 мг/кг (максимальная доза 160 мг) на первую инъекцию, 1,2 мг/кг (максимальная доза 80 мг) через 2 недели, с последующим введением препарата в дозе 0,6 мг/кг (максимальная доза 40 мг) каждые 2 недели. У пациентов с массой тела до 40 кг: 80 мг на первую инъекцию, -40мг – через 2 недели, -20 мг – один раз в 2 недели. (40 мг для детей с массой тела ˃40 кг, 20 мг – для детей с массой тела ˂40 кг) Детям с массой тела ˃40 кг возможно назначение в такой ситуации дозы 80 мг один раз в 2 недели. Еженедельное введение показано при снижении эффективности и низкой остаточной концентрацией препарата [173] .

11. В случае недостаточного ответа или снижения эффективности лечения для установления причины целесообразно определение остаточной концентрации #инфликсимаба** и адалимумаба**, а также антител к ним в сыворотке крови.

• В случае отсутствия эффективности оптимизированной анти-ФНО терапии рекомендовано селективное применение #устекинумаб** или #ведолизумаб** [10].

(УУР – С, УДД -5)

Комментарий:

Оба препарата могут быть назначены off-label - в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению .

• #Устекинумаб** – человеческие моноклональные антитела, блокирующие активность интерлейкинов 12 и 13, предотвращая связывание субъединицы р40 с рецептором 12R-?1 на поверхности иммунных клеток. Систематический обзор и мета-анализ, включавший 1947 взрослых пациентов с болезнью Крона, продемонстрировали эффективность #устекинумаба** в индукции ремиссии по сравнению с плацебо (RR: 0,91; 95% CI: 0,86-0,95) [174]. Данные относительно эффективности #устекинумаба** у детей получены в ходе небольших исследований. Назначение #устекинумаба** (без применения глюкокортикоидов) позволило достичь ремиссию к 52 неделе у 39-40% детей с болезнью Крона [174].

• Для индукции ремиссии #устекинумаб** вводят внутривенно в дозе 6 мг/кг, округляя до 130 мг (максимальная доза - 520 мг). Эффективность устекинумаба оценивают через 8 недель. Поддерживающую дозу вводят подкожно каждые 8 недель (взрослым – 90 мг; детям – пропорционально поверхности тела, ориентируясь на стандартную поверхность тела взрослого – 1,73 м²) [10].

• #Ведолизмумаб** – гуманизированные моноклональные антитела (IgG₁), которые связываются с b₄a₇-интегрином и молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки кишечника адрессином-1 (MAdCAM-1), препятствуя миграции Тh-клеток в кишечную стенку [175]. Назначение #ведолизумаба** позволяет достичь ремиссии к 14 неделе, в среднем, у 40 детей с болезнью Крона [176, 177].

• Вероятность достижения ремиссии при назначении #ведолизумаба** выше у детей с Крон-колитом и у анти-ФНО наивных пациентов [176].

• Назначение #ведолизумаба** не ассоциируется с повышенным риском оппортунистических инфекций и малигнизации [178].

• Для индукции ремиссии пациентам с массой тела более 40 кг #ведолизумаб** вводят внутривенно трижды в дозе 300 мг (0-2-6 недели). Затем препарат вводят в дозе 300 мг каждые 8 недель.

• Детям с массой менее 40 кг препарат вводят в дозе 6 мг/кг (максимальная разовая доза – 300 мг) или пропорционально поверхности тела, ориентируясь на стандартную поверхность тела взрослого – 1,73 м² [10].

• Для достижения ремиссии может потребоваться 14 недель. В связи с этим может быть использована «связующая» терапия глюкокортикоидами [10].

• Рекомендовано селективное применение #упадацитиниба** детям с рефрактерными к терапии вариантами болезни Крона с 8 лет в начальной дозе 45 мг/сут 8-12 недель, далее – поддерживающая доза 15 мг в день [179, 180, 181.] или - после начальной дозы 45 мг/кг в течение 12 недель - далее применять по 30 мг/сут, при нормализации уровня кальпротектина – перейти на поддерживающую дозу 15 мг в день [181, 182] с целью достижения и поддержания ремиссии.

(УУР – С, УДД -4)

В настоящее время зарегистрированы биоаналоги (биосимиляры) ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)  (анти-ФНО препаратов), которые эквивалентны им по строению, часть из которых в клинических испытаниях показали схожую с оригинальными препаратами эффективность [183], однако не для всех биоаналогов проведены такие исследования.

• Переход с оригинального препарата на биосимиляр рекомендовано рассмотреть только после достижения ремиссии (не ранее, чем после введения 3-х доз оригинального #инфликсимаба**) и после обсуждения перехода с пациентом и/или законным представителем с целью достижения максимально возможного эффекта терапии и возможности точной оценки ее результативности  [183].

(УУР – С; УДД – 5)

Комментарии:

При применении как оригинальных препаратов, так и биосимиляров, необходим тщательный контроль со своевременной подачей сведений в систему Мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов Росздравнадзора (https://roszdravnadzor.gov.ru/drugs/monitpringlp).

Общероссийская общественная организация «Ассоциация колопроктологов России» и «Всероссийское общество по изучению воспалительных заболеваний кишечника» по вопросу немедицинского переключения биологической терапии при воспалительных заболеваниях кишечника в рамках Национального саммита по лечению воспалительных заболеваний кишечника 22 июня 2019 г вынесли следующую резолюцию:

Биосимиляр может быть назначен пациентам, не получавшим ранее ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), при наличии соответствующих показаний и в том случае, если его стоимость ниже, чем оригинального ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), и поддерживается совместным решением пациента и врача.

Решение о возможности замены оригинального ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) на его биосимиляр должно приниматься врачом исходя из индивидуальных особенностей течения ВЗК, а также с учетом отнесения пациента к особым популяциям (дети, беременные, пожилые и др.) и должно быть согласовано с пациентом в соответствии с мировыми практиками.

Не допустима автоматическая замена оригинального препарата на биосимиляр и/или переключение с одного биосимиляра на другой ввиду отсутствия в настоящий момент достаточных данных об их безопасности и эффективности [184].

• Не рекомендуются множественные переключения (более одного переключения) между различными биоаналогами (биосимилярами) или между биосимиляром и оригинальным препаратом пациентам с ВЗК так как становится сложным отслеживание  лекарственного препарата в случае потери эффективности и/или сигналов безопасности [183,185, 186].

(УУР – С; УДД – 5)

• рименение препаратов аминосалициловой кислоты и ее производных в виде монотерапии рекомендуется только у отдельных пациентов с легким течением заболевания в связи с недостаточной эффективностью [20].

(УУР – C; УДД -5)

Комментарии:

• Доказательства того, что применение аминосалициловой кислоты и ее производных (месалазин** гранулы с пролонгированным высвобождением для приема внутрь/таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой/таблетки с пролонгированным высвобождением (детям с 6 лет - согласно Инструкции) месалазин** таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой детям с 3 лет (согласно Инструкции)- индуцирует заживление слизистой оболочки, отсутствуют, и в связи с этим данные препараты должны рассматриваться в качестве вспомогательной терапии. Если препарат группы аминосалициловая кислота и ее производные используется в качестве единственного лекарственного средства для лечения легких форм при отсутствии глубоких язвенных дефектов, для подтверждения полной ремиссии необходим тщательный контроль таких показателей, как концентрация CРБ, СОЭ и концентрация фекального кальпротектина, а также должен быть установлен низкий порог для необходимости усиления терапии.

• Эффективность аминосалициловой кислоты и ее производных (аминосалицилатов) при применении с целью поддержания ремиссии низкая (не выше 5% по сравнению с плацебо)

• Не рекомендуется использовать противодиарейные микроорганизмы (пробиотики) для поддержания ремиссии БК у детей ввиду отсутствия доказательств их эффективности для этой цели [10].

(УУР – С, УДД - 5)

Комментарий: Имеющиеся доказательства позволяют предположить, что противодиарейные микроорганизмы (пробиотики) могут быть эффективны для уменьшения воспаления в экспериментальных моделях колита и могут оказывать положительное влияние при некоторых клинических ситуациях, таких как поучит и ЯК. Мета-анализ реультатов 7 небольших исследований у пациентов с БК, которые различались в зависимости от исследуемого противодиарейного микроорганизма (пробиотика), качества методики и схемы применения препарата не обнаружил статистически значимого преимущества применения противодиарейных микроорганизмов (пробиотиков) в отношении уменьшения риска рецидива по сравнению со стандартной поддерживающей терапией [10].

 

 

3.2 Хирургическое лечение болезни Крона у детей - результат неэффективности всего вышеперечисленного

Прогрессирующее течение заболевания приводит к развитию кишечных осложнений у каждого второго больного за десятилетний период наблюдения, кроме того, до 90% пациентов с БК подвергаются в течение жизни одной или нескольким операциям [187. Невозможность радикального излечения БК нередко приводит к повторным вмешательствам, увеличивая риск синдрома короткой кишки [188].

Современная стратегия хирургического лечения БК направлена на выполнение экономных резекций кишки, применение малоинвазивных методик и органосохраняющих вмешательств [189]. Оперативное вмешательство может изменить течение заболевания у детей с БК, которые растут физически и интеллектуально, поэтому решение о хирургическом лечении должно быть принято после тщательного рассмотрения показаний и оценки целесообразности операции [10].