- Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы получить возможность отправлять комментарии
13.05.2025 - 23:28
#1
Восстановлен.
Москва
Все больше данных свидетельствуют о том, что геном человека является лишь одним из компонентов аллергических и атопических заболеваний и что сложный «человеческий биом», включающий бактерии и грибки, взаимодействует с геномом в сложных путях, влияя на аллергические и атопические заболевания.
Человеческий микробиом может также включать герпесвирусы, поскольку эти инфекционные агенты устанавливают пожизненную инфекцию человека-хозяина, хотя в отличие от бактерий и грибков это постоянное состояние поддерживается посредством латентной геномной персистенции в ядре клетки-хозяина. Герпесвирусы являются вездесущими, крупными, двухцепочечными ДНК-вирусами, которые подразделяются на 3 семейства. α-герпесвирусы, такие как вирус простого герпеса человека (HSV) 1 и вирус HSV и ветряной оспы (VZV или HHV3), устанавливают латентность в нейронах; β-герпесвирусы, такие как цитомегаловирус (CMV или HHV5) и вирус герпеса человека (HHV) 6 и HHV7, устанавливают латентность в макрофагах и лимфоцитах; и γ-герпесвирусы, такие как EBV (HHV4) и HHV8, устанавливают латентность только в лимфоцитах. Способность вирусов герпеса сохранять латентное состояние инфекции с низким уровнем экспрессии вирусных генов на протяжении всей жизни хозяина является определяющей особенностью этих патогенов и требует, чтобы вирус выработал способы уклонения от воздействия иммунной системы хозяина или ее нейтрализации.
Вскоре после открытия человеческих цитокинов и дифференциации этих цитокинов на цитокины типа 1 и типа 2, которые направляют реакции против внутриклеточных и внеклеточных патогенов соответственно, было обнаружено, что ВЭБ (ВГЧ4) кодирует белок, напоминающий человеческий ИЛ-10, цитокин с действием в семействе ТН2 .
Способность вируса кодировать копию человеческого цитокина подтверждает гипотезу о том, что ВЭБ и родственные герпесвирусы могут каким-то образом использовать иммунную систему хозяина в своих целях. Ранее клинические наблюдения также предполагали, что пациенты с атопическим заболеванием, таким как тяжелая экзема, отражающая смещение цитокинов T H 2, подвергаются риску более серьезных реакций (называемых герпетической экземой или вакцинальной экземой) на другие ДНК-вирусы, не относящиеся к герпесу, такие как оспа.
Эпидемиологические исследования показывают, что возраст инфицирования вирусом Эпштейна-Барр и родственными герпесвирусами может влиять на последующее развитие атопического заболевания, возможно, связанного с вирусной модуляцией цитокинов T H 2. Последующее исследование вируса Эпштейна-Барр показало, что вирусы герпеса могут кодировать или вызывать экспрессию суперантигенов, которые неспецифически активируют подгруппы Т-лимфоцитов, что может приводить к повышению экспрессии аллергических цитокинов и воспалению. Из-за возможности того, что атопические пациенты могут подвергаться повышенному риску атипичных или тяжелых проявлений заболевания, связанного с вирусом герпеса, как во время первичной инфекции, так и вирусной реактивации, распространенные и необычные проявления инфекции герпеса, а также варианты терапии должны быть знакомы врачам, ухаживающим за атопическими пациентами, и терапия, такая как противовирусные препараты и вакцины, должна назначаться незамедлительно при наличии показаний. В этом обзоре будут рассмотрены доказательства того, что вирусы герпеса человека являются компонентом человеческого микробиома и важны для модуляции аллергических и атопических заболеваний, а также будут обобщены существующие доказательства того, что атопические пациенты подвергаются повышенному риску тяжелых и атипичных реакций на патогены герпеса.
ВЭБ как прототип иммуномодуляции вирусами герпеса человека
Как отмечалось выше, открытие того, что вирус герпеса человека ВЭБ кодирует копию цитокина, связанного с ИЛ-10 (кодируется открытой рамкой считывания BCRF1), стало основополагающим наблюдением, позволяющим предположить, что распространенные и повсеместно распространенные патогены вируса герпеса могут обладать иммуномодулирующими свойствами. Примечательно, что вирусный белок, подобный ИЛ-10, кодируемый вирусом Эпштейна-Барр (vIL-10), отличается от клеточного ИЛ-10. VIL-10 оказывает воздействие в первую очередь на В-лимфоциты; в этом состоит отличие от человеческого цитокина, который воздействует как на В-, так и на Т-лимфоциты. В нескольких экспериментальных системах воспалительный эффект vIL-10 очевиден, поскольку воспалительное и пролиферативное действие IL-10 на В-лимфоциты не противостоит подавляющему действию IL-10 на Т-лимфоциты. Кроме того, инфекция ВЭБ также запускает экспрессию клеточного ИЛ-10 и других цитокинов хозяина, поскольку ВЭБ активирует факторы транскрипции хозяина.
Кодируемый вирусом белок (называемый BZLF-1 или ZEBRA) активирует цикл репликации вируса Эпштейна-Барр, а также является гомологом белков семейства активаторного белка 1 Fos/Jun и белков транскрипции ядерного фактора κB, потенциально активируя множественные воспалительные белки хозяина, регулируемые этими путями. ВЭБ и другие герпесвирусы кодируют микроРНК, которые могут высвобождаться в цитоплазму в эндосомах, вызывая иммуномодуляцию отдаленных клеток. требуются многие кодируемые вирусом Эпштейна-Барр белки, некодирующие РНК и клеточные факторы транскрипции Хотя для жизненного цикла вируса in vitro , было сложнее продемонстрировать, что инфекция Эпштейна-Барр модулирует иммунную систему человека in vivo. потому что реакция на вирус может быть следствием, а не причиной смещения Т H 2 у пациентов с распространенным аутоиммунным заболеванием и рак.
Учитывая иммуномодулирующие свойства вируса Эпштейна-Барр, популяционные исследования вируса Эпштейна-Барр как прототипического и повсеместно распространенного вируса герпеса позволяют предположить, что раннее инфицирование (в младенчестве или раннем детстве) может иметь защитный эффект, тогда как позднее инфицирование предрасполагает к атопическому заболеванию.
Эти исследования не различают эффекты первичной инфекции и эффекты последующей вирусной персистенции с эпизодами реактивации. В младенчестве материнские антитела против ВЭБ могут ограничивать тяжесть первичной инфекции и модулировать иммунный ответ, тогда как в раннем детстве иммунная система может реагировать на вирусные инфекции по-разному по сравнению с реакцией в более позднем детстве, подростковом возрасте или взрослой жизни.
Все эти исследования должны контролироваться на предмет того, что пациенты с инфекцией EBV в раннем детстве могут иметь другие воздействия окружающей среды, отличающиеся от таковых у пациентов с поздней инфекцией. Таким образом, трудно доказать с помощью наблюдательных исследований, что увеличение атопии и аллергии с увеличением возраста инфицирования EBV является причинно-следственной связью, а не общими эффектами различной детской гигиены, такими как воздействие других компонентов микробиома через обмен жидкостями организма или воздействие антигенов окружающей среды. Потребуются перспективные исследования сероконверсии герпесвируса у здоровых младенцев, наблюдаемых в детстве, чтобы определить, в какой степени возраст инфицирования EBV и родственными вирусами коррелирует с аллергией и атопией независимо от других переменных.
Пациенты с неспецифической макулопапулезной сыпью могут быть направлены к аллергологам для оценки аллергии, крапивницы, иммунодефицита или аутоиммунного заболевания, часто после обширного и ненужного лабораторного обследования. ВЭБ и родственные возбудители герпеса часто проявляются макулопапулезной или крапивницей, которая может сохраняться в течение длительного времени после первичного инфицирования. Макулопапулезная сыпь не является специфичной для ВЭБ и может быть связана с другими герпесвирусами, а также с острой инфекцией ВИЧ, которую следует учитывать в зависимости от клинической ситуации. Следует избегать одновременного применения антибиотиков при подозрении на первичное инфицирование ВЭБ или родственными вирусами, поскольку лекарственная сыпь может быть более распространенной и привести к неправильной диагностике лекарственной аллергии.
Если подозревается недавняя инфекция EBV, целенаправленное тестирование на вирусспецифические антигены, такие как IgG и IgM к вирусному капсидному антигену, IgG к раннему антигену и ядерному антигену Эпштейна-Барр (EBNA), может определить наличие или отсутствие первичной инфекции, тогда как моноспот-тест менее чувствителен и специфичен для острой инфекции EBV, но также и менее затратен. Во время вирусной латентности вирус экспрессирует очень ограниченный набор белков, в первую очередь EBNA-1, и, таким образом, прошедшая, но не текущая или недавняя вирусная инфекция EBV может быть подтверждена экспрессией IgG против EBNA, чтобы отличить недавнюю и прошлую инфекцию с вирусной реактивацией. Из-за возможности атипичной или длительной первичной инфекции или вирусной реактивации врачи, ухаживающие за атопическими пациентами, должны иметь высокий индекс подозрения, чтобы избежать ошибочной диагностики EBV на другие инфекционные заболевания или аллергические состояния.
Первичное заражение другими герпесвирусами, такими как ЦМВ, также может сопровождаться неспецифической сыпью. Серологические тесты на IgG и IgM к вирусоспецифическим антигенам для ВЭБ и ЦМВ доступны в большинстве клинических лабораторий, при этом вирусоспецифические IgM подтверждают недавнюю первичную инфекцию, а вирусоспецифические IgG подтверждают перенесенную инфекцию. После острой инфекции вирусоспецифические значения IgM должны постепенно снижаться до неопределяемых уровней после заражения, тогда как вирусоспецифические уровни IgG останутся положительными в течение всей жизни хозяина. ПЦР на ВЭБ или ЦМВ также доступна в большинстве академических центров, но редко требуется для постановки диагноза. В целом, целенаправленный анамнез, включающий доказательства недавних симптомов, таких как лихорадка и фарингит, достаточен для постановки клинического диагноза поствирусной сыпи или синдрома без каких-либо обязательных лабораторных исследований, хотя лабораторные исследования могут быть очень полезны для подтверждения клинического диагноза и исключения других неправильных диагнозов.
Клиническая проблема заключается в том, что у пациентов с атопическим дерматитом может наблюдаться более тяжелая форма герпетической экземы, если они одновременно используют местные кортикостероиды, а также в том, следует ли прекращать терапию местными кортикостероидами при появлении кожных высыпаний, связанных с герпесом.
К счастью, местные кортикостероиды, по-видимому, не связаны с худшими результатами у пациентов с герпетической экземой, хотя предшествующее использование пероральных кортикостероидов может быть связано с более тяжелым течением заболевания. Профилактическое применение антибактериальных антибиотиков у пациентов с герпетической экземой, по-видимому, не улучшает результаты лечения, за исключением пациентов с подтвержденной бактериальной инфекцией кровотока.В частности, применение противовирусной терапии для профилактики у пациентов с высоким риском заболевания вирусом простого герпеса или вирусом варикозного расширения вен из-за трансплантации костного мозга может препятствовать защитному иммунному ответу на вирус варикозного расширения вен и возникновению опоясывающего лишая, если профилактика прекращена преждевременно. У пациентов с атопией может быть наследственная предрасположенность к снижению экспрессии цитокинов T H 1, таких как интерферон, в дополнение к повышению T H 2 или в связи с этим. экспрессии цитокинов.
Растущие знания о специфических дефектах врожденной и приобретенной иммунной системы показывают, что внешне здоровые пациенты любого возраста могут иметь катастрофические заболевания, такие как герпетический энцефалит, вызываемый вирусами HSV1, HSV2 или HHV3 (VZV), в результате единичных мутаций в белках иммунного ответа хозяина, связанных с T H 1. Поскольку эти молекулярные дефекты, по-видимому, специфичны для врожденных иммунных рецепторов, необходимых для ответа на α-герпесвирусы, их нельзя идентифицировать с помощью стандартных методов. Вместо этого, если семейный или личный анамнез предполагает наследственный врожденный иммунный дефект, специфичный для рецидивирующей или тяжелой герпетической инфекции или экземы герпетикум, пациентов и их семьи следует направлять на специализированное тестирование в центры, предлагающие эти услуги.
Подводя итог, можно сказать, что клинические и эпидемиологические наблюдения подтверждают, что острые инфекции HSV1, HSV2 и HHV3 (VZV) протекают тяжелее у атопической популяции.
ЦМВ (HHV5) может вызывать кожные синдромы, подобные тем, которые связаны с ВЭБ. ЦМВ, как и ВПГ, также связан с глазными заболеваниями, что приводит к диагностической неопределенности. ЦМВ вызывает хроническое воспаление и сердечно-сосудистые заболевания, поскольку он существует в латентной форме в макрофагах, связанных с сосудистым воспалением, и может инфицировать сосудистый эндотелий. Данные in vitro и in vivo подтверждают, что ЦМВ напрямую индуцирует цитокины хозяина T H 2, такие как IL-6. У пациентов с ВИЧ и другими иммунодефицитами сердечно-сосудистые и другие ЦМВ-ассоциированные патологии выражены сильнее. Примечательно, что сердечно-сосудистые заболевания также чаще встречаются у пациентов с атопией, и, таким образом, может существовать связь между ЦМВИ, атопией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Вирус HHV6 и менее распространенный, но схожий вирус HHV7 являются причиной розеолы — лихорадочного заболевания в младенчестве или раннем детстве, сопровождающегося неспецифической макулопапулезной сыпью, которую можно ошибочно принять за аллергическую крапивницу или аллергию на вакцины или лекарства. Хотя в настоящее время в популяциях людей циркулируют две формы HHV6, называемые «альфа» и «бета», функционально эти два вирусных штамма считаются схожими. Обычно не требуется лабораторной оценки первичной инфекции HHV6 или HHV7, которая является самоограничивающимся состоянием, если только она не связана с неврологическими симптомами или синдромами иммунодефицита, в этом случае ПЦР может быть полезна для дифференциации прошлой инфекции от недавней. Первичная инфекция HHV6 встречается практически у 100% детской популяции, и поэтому результаты лабораторной оценки у любого пациента после раннего детства почти всегда будут положительными на перенесенную инфекцию. Примерно 1% населения несет стабильную интегрированную копию вируса в зародышевой линии, передаваемую всему потомству, и, таким образом, даже если бы была доступна всеобщая вакцинация, вирус не мог бы быть устранен.
Вирус саркомы Капоши (KSV или HHV8) поражает меньший процент населения, чем другие герпесвирусы, и проявляется симптомами в основном у пациентов с иммунодефицитными заболеваниями, такими как СПИД. Таким образом, СПИД или наследственный иммунодефицит следует рассматривать во всех случаях саркомы Капоши или болезни Кастлемана, связанных с HHV8. KSV также может проявляться в виде герпетической экземы, подобной HSV, и ее следует учитывать в соответствующих группах населения. Белок, называемый vIL-6, тесно связанный с человеческим IL-6, цитокином T H 2, кодируется вирусом герпеса человека (HHV8), хотя влияние этого цитокина на иммунную систему хозяина изучено меньше, чем кодируемого вирусом Эпштейна-Барр vIL-10, рассмотренного ранее.У пациентов с ВИЧ/СПИД заболевания, связанные с KSV, могут реагировать на противовирусную терапию как ВИЧ, так и HHV8. Как отмечалось выше, длительная или необычно тяжелая инфекция EBV или CMV, хронический опоясывающий лишай, вызванный HHV3, или рецидивирующие поражения HSV также могут быть признаками других хронических вирусных заболеваний, таких как ВИЧ или наследственный иммунодефицит, требующих дополнительной оценки в дополнение к сопутствующему атопическому или аллергическому заболеванию.
Выводы
Атопический фенотип отражает сложные взаимодействия между хозяином, микробиомом герпеса, другими факторами окружающей среды и гигиеной, другими инфекционными агентами (например, бактериями, паразитами и грибками) и геномом хозяина. Эти факторы взаимодействуют с хозяином, но они также взаимодействуют друг с другом, что делает прогнозы для отдельного пациента сложными или невозможными. Тем не менее, некоторые общие выводы кажутся правдоподобными. Например, вероятно, что по мере увеличения заболеваемости атопическим заболеванием в популяции будет увеличиваться заболеваемость патологией, связанной с герпесом, вызванной как первичной инфекцией, так и вирусной реактивацией. И наоборот, более широкое использование ослабленной вакцины против герпеса, такой как вакцина, доступная в настоящее время для VZV, может быть связано с увеличением атопии в популяции по сравнению с заражением вирусом дикого типа. Тем не менее, нецелесообразно и нецелесообразно ограничивать вакцинацию против VZV и других вакцин против герпеса, которые могут стать доступными в будущем, для неатопического населения, поскольку атопическое население также может подвергаться повышенному риску тяжелых или смертельных осложнений от вируса дикого типа, который, например, вакцина VZV в значительной степени устранила.
Поэтому врачи, ухаживающие за пациентами с атопическими заболеваниями, должны выступать за использование вакцин, таких как современные вакцины VZV и опоясывающего лишая, а также знать о распространенных и необычных проявлениях заболеваний, связанных с герпесвирусом, которые могут быть более тяжелыми у пациентов с атопией, чтобы обеспечить правильную диагностику и быстро назначить эффективную противовирусную терапию. Из-за цикла репликации герпесвирусов в эпителиальных тканях острая вирусная инфекция и реактивация могут быть связаны с кожной сыпью и неврологическими и легочными симптомами как у иммунокомпетентных атопических популяций, так и у иммунодефицитных популяций. Противовирусная терапия должна предоставляться либо на лечебной, либо на профилактической основе в зависимости от клинической ситуации, и противовирусная терапия, по-видимому, не предотвращает формирование последующего вирусного иммунитета. Тяжелые или повторяющиеся симптомы также могут быть признаком иммунодефицита, приобретенного или наследственного, что требует дополнительного обследования.
Молекулярные данные свидетельствуют о том, что герпесвирусы как группа коэволюционировали с иммунной системой еще до возникновения приобретенного иммунитета. Рекомбинационно-активирующий ген 1 рекомбиназный белок, необходимый для рекомбинации В- и Т-лимфоцитов и приобретенной иммунной системы, тесно связан с кодируемой герпесом рекомбиназой, по-видимому, возникшей в результате внедрения герпесоподобного вируса в геном до возникновения приобретенной иммунной системы более 500 миллионов лет назад. В настоящее время известно, что полиморфизмы Toll-рецепторов и дефекты других врожденных иммунных белков являются причиной серьезных патологий человека, таких как вирусный энцефалит, и патология герпеса также может быть более тяжелой в атопической популяции из-за функциональных изменений в врожденной иммунной сигнализации. В экспериментальных моделях вакцины или противовирусная терапия могут иметь терапевтические преимущества, как в случае с текущей вакциной VZV, но также потенциально изменять иммуномодулирующие эффекты пожизненной хронической инфекции EBV и родственными герпесвирусами с неизвестными последствиями для атопии и аллергии.
Гигиеническая гипотеза в широком смысле предполагает, что воздействие различных компонентов окружающей среды, вызванное улучшением гигиены, может изменить распространенность и тяжесть атопических заболеваний у населения. Изменения в гигиене, по-видимому, связаны с изменениями в микробиоме герпеса, а также с воздействием других вирусных патогенов, таких как вирусы дыхательных путей и гепатита А. Изменения в микробиоме герпеса и вирусов, в свою очередь, влияют на последующие атопические заболевания посредством множественных механизмов, включающих воспаление и толерантность, опосредованную не только цитокинами T H 1 и T H 2, но также так называемыми супрессорными или цитокинами T H 3 и воспалительными цитокинами T H 17. Регуляция цитокинов, кодируемых вирусом и хозяином, у пациентов с синдромом DRESS и другими атопическими заболеваниями, а также другие аспекты взаимодействия между экспрессией вирусных генов и врожденными иммунными и регуляторными генами должны стать важной областью для дальнейшего изучения, наряду с другими компонентами микробиома человека.
jacionline.org/article/S0091-6749(13)00371-0/fulltext
- Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы получить возможность отправлять комментарии