За два года, наука всё же двигается вперёд. Вот например:

Воспалительная болезнь кишечника (ВЗК)-хроническое и опасное для жизни воспалительное заболевание желудочно-кишечной ткани, характеризующееся эпизодами кишечного воспаления. Патогенез ВЗК сложен. Недавние исследования значительно улучшили наши знания о патофизиологии ВЗК, что привело к большим достижениям в лечении и диагностике ВЗК. В этом обзоре мы систематически рассмотрели патогенез ВЗК и осветили последние достижения в области генетических факторов хозяина, кишечной микробиоты и факторов окружающей среды и, особенно, в области аномальных врожденных и адаптивных иммунных реакций и их взаимодействий, которые могут иметь ключевое значение для выявления новых прогностических или прогностических биомаркеров и разработки новых методов лечения.

Cultivated Escherichia coli diversity in intestinal microbiota of Crohn's disease patients and healthy individuals: Whole genome data.
Siniagina M1, Markelova M1, Laikov A1, Boulygina E1, Khusnutdinova D1, Kharchenko A1, Misbakhova A2, Grigoryeva T1.

Author information

Гораздо интереснее иметь дело с другими врачами - специалистами, до применения к детям химио- и биологической терапии.

Например:

Innovative methods of diagnostics and treatment of the secondary immunodeficiency states

An examination was performed of the clinical signs of secondary immunodeficiency states (VIDS), immunological indices with VIDS, immune therapy. An innovative integral approach to diagnostics and treatment of patients with VIDS was provided.

Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИДС) встречаются во врачебной практике достаточно часто. Пациенты с ВИДС, как правило, обращаются не только к иммунологам, но и врачам различных медицинских специальностей.

Клинические признаки ВИДС:

• частые обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов различной этиологии и локализации (частые острые респираторные вирусные инфекции, наличие смешанной латентной бактериально-вирусной инфекции —хеликобактериоза, Эпштейна–Барр-вирусной, герпетической, цитомегаловирусной инфекции, частые обострения хронического тонзиллита с обильным ростом в зеве патогенной флоры — Staphylococcus aureus — 10⁷–10⁸ КОЕ/мл, Streptococcus pneumoniae — 10⁷ КОЕ/мл и др.);
• синдром хронической усталости, астеноневротический синдром;
• длительный субфебрилитет;
• лимфоаденопатия;
• миалгии, артралгии без признаков системного воспалительного процесса (ревматоидный фактор, антистрептолизин О, С-реактивный белок);
• невысокая эффективность стандартной терапии при инфекционно-воспалительных процессах.

Иммунологические показатели при ВИДС

При ВИДС имеются изменения в основных звеньях иммунитета: клеточном, гуморальном, фагоцитарном.

В общем анализе крови может выявляться стойкий лейкоцитоз или лейкопения, повышенная СОЭ, часто обнаруживается относительный лимфоцитоз (в основном это указание на наличие вирусной или внутриклеточной инфекции).

Может меняться содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов: снижение или повышение относительного (и/или абсолютного)уровня Т-хелперов (CD4+ лимфоцитов), Т-киллеров (CD8+ лимфоцитов), естественных киллеров (CD16/56+ лимфоцитов).

У части пациентов меняется фагоцитарная активность нейтрофилов и/или моноцитов (чаще активируется).

У большинства пациентов с ВИДС снижена продукция как интерферона-альфа (противовирусное действие), так и интерферона-гамма (регуляторное действие, вырабатывается Т-хелперами).

При активном воспалительном процессе отмечается повышенный уровень в периферической крови провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-альфа и др.).

Также меняются показатели гуморального звена иммунитета. В крови может встречаться низкий уровень общего IgA, гипер- или гипосодержание IgG, у части пациентов выявляется повышенное содержание IgE (признак наличия аллергии или гельминтоза в сочетании с эозинофилией).

Очень часто выявляются значительно повышенные уровни специфических IgG, IgA к бактериальным и вирусным антигенам (повышенный уровень IgG, IgА к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae у пациентов с длительным кашлем, в 100 и более раз по сравнению с нормативными показателями может повышаться уровень IgG к Эпштейна–Барр-вирусным антигенам (ядерным, капсидным) у лиц с лимфоаденопатией, длительным субфебрилитетом). Это сочетается с выявлением методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в биологических жидкостях вирусов группы герпеса (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1-го, 2-го, 6-го типов).

Иммунотерапия при ВИДС

Иммунотерапия, как правило, назначается с учетом нарушенного звена иммунитета, наличия бактериального или вирусного процесса. Так, при изменениях Т-клеточного звена иммунитета применяют препараты Имунофан, Миелопид, Тактивин и др. Малые дозы интерферонов также оказывают стимулирующее действие на Т-клеточное звено иммунитета.

При бактериальных инфекциях — антибактериальная терапия оказывает хороший клинический эффект в сочетании с применением Полиоксидония, иммуноглобулинов, Ликопида, Галавита.

При вирусных инфекциях — противовирусные препараты (Валтрекс, Ацикловир, Изопринозин, Панавир) сочетаются с использованием интерферонов, индукторов интерферонов, иммуноглобулинов, Аллокина-альфа, препаратов глицирризиновой кислоты и др.

«Парадоксы» при ВИДС

1. У части пациентов отсутствуют изменения в иммунограмме, однако выраженные клинические проявления ВИДС имеются (встречается в практической работе часто). Это предполагает наличие нового важного звена иммунитета, которое нарушено при ВИДС.
2. В ряде случаев иммунограмма может быть изменена, а клинических признаков ВИДС нет (встречается в практической работе редко).
3. При лечении пациентов с признаками ВИДС, несмотря на проведение комплексной терапии, применение современных иммунных препаратов, нормализацию показателей в иммунограмме после лечения, мы часто не получаем стойкого и длительного терапевтического эффекта. Хотя отмечается удлинение сроков ремиссии, снижение числа рецидивов, уменьшение тяжести обострений.
4. Для достижения и поддержания хорошего клинического эффекта требуется проведение нескольких повторных курсов иммунотерапии (Рибомунил, Ликопид, Амиксин и др.). Прекращение приема иммунных препаратов приводит к появлению симптомов заболевания.
5. Хронические инфекционные процессы, длительный прием иммунных препаратов могут способствовать «запуску» аутоиммунных, лимфопролиферативных, вирусных процессов [1–3].

Таким образом, в вопросах иммунодиагностики и иммунотерапии при ВИДС имеются нерешенные проблемы. Это побудило нас к поиску новых иммунологических показателей для лабораторной диагностики ВИДС, новых подходов к терапии, иммунотерапии при ВИДС.

Естественный аутоиммунитет — пересмотр парадигмы

В ХХ веке пересмотрена роль аутоиммунитета. Появились понятия «естественный аутоиммунитет», «иммунологический гомункулус». Показано важнейшее значение аутоантител и аутолимфоцитов в регуляции метаболизма основных органов [4–9]. Аутоантитела (ААТ) в физиологических концентрациях находятся в сыворотке у всех здоровых лиц. Аутоантитела класса G составляют 30% всех иммуноглобулинов класса G в сыворотке в норме.

Аутоантитела являются:

• «мусорщиками», удаляют продукты апоптоза (физиологической гибели клеток) из органов;
• регуляторами процессов пролиферации, дифференцировки, репарации, синтеза активных молекул (например, гормонов);
• «адресными переносчиками» активных молекул, защищают их от действия ферментов;
• абзимами — при определенных условиях обладают ферментативной активностью по отношению к белкам, ДНК и др.;
• активными участниками в иммунитете — при обострении хронических инфекционно-воспалительных процессов в сыворотке выявляется кратковременное, но значительное повышение содержания различных аутоантител (как «органных, так и системных») — имеет место поликлональная активация аутолимфоцитов.

Аутоантитела, по мнению известного специалиста в области аутоиммунитета Shoenfeld Y. [6], это:

1) маркеры при заболеваниях («предшест­венники-предикторы» болезни) — позволяют выявлять состояние «предболезни» (например, повышенный уровень ААТ к инсулину — состояние «преддиабета», к тиреоглобулину — группа «риска» по заболеванию щитовидной железы и др.);
2) «защитники» — в физиологических, оптимальных концентрациях регулируют процессы гомеостаза в органах и системах (естественный аутоиммунитет);
3) факторы патогенеза — при нарушении регуляции аутоиммунных реакций развиваются аутоиммунные заболевания (системные, органные) [6].

Инновационный подход к оценке аутоиммунитета

На основе определения важной роли естественного аутоиммунитета в поддержании гомеостаза основных органов и систем сформировался инновационный подход к оценке аутоиммунитета. С 90-х годов ХХ века разработаны и практически используются отечественные тест-системы иммуноферментного анализа, позволяющие определять повышенный, нормальный и сниженный уровни аутоантител различной специфичности. Получены нормативные значения содержания аутоантител для разных возрастов (Медицинский исследовательский центр «Иммункулус», данные тест-системы прошли международную сертификацию продукции CE и в настоящее время применяются в России, ближнем зарубежье, в европейских странах — Греции, Италии и др.).

Комплексная оценка аутоиммунитета

На базе лаборатории «СМ-Клиника» в течение 7 лет проводится комплексная оценка аутоиммунитета («иммунная карта»). За этот период обследовано более 15 000 пациентов с признаками ВИДС. Показана высокая клинико-диагностическая значимость данного подхода [8, 10–13].

В сыворотке крови пациентов определяется одновременно уровень 24 аутоантител класса IgG различной специфичности: к двуспиральной ДНК, к бета-2-гликопротеину I, к Fc-фрагменту иммуноглобулинов G (ревматоидный фактор), к структурным антигенам миокарда и бета-1-адренорецепторам, к антигенам мембран тромбоцитов, к нейтрофильным цитоплазматическим антигенам (ANCA), к цитоплазматическим и мембранным антигенам почек, к цитоплазматическим и мембранным антигенам паренхимы легких, к антигенам стенки желудка, тонкого и толстого кишечника, к цитоплазматическим и мембранным митохондриальным антигенам гепатоцитов, к инсулину и рецепторам инсулина, к тиреоглобулину и рецепторам тиреотропного гормона, к специфическому мембранному антигену клеток надпочечников, а также выявляется содержание антиспермальных аутоантител и нейротропных аутоантител — к белкам S100, GFAP и основному белку миелина. На основе многолетней работы нами показано важнейшее клинико-диагностическое значение данного подхода

Особенностью комплексной оценки аутоиммунитета («иммунная карта» пациента может включать 12, 16 или 24 показателя) является не только измерение «абсолютного уровня» аутоантител в сыворотке, но и оценка их содержания относительно «среднего уровня» аутоантител у пациента.

«Средний уровень» аутоантител может быть:

    нормальным;
    высоким (поликлональная активация аутоиммунного звена иммунитета);
    низким (поликлональная супрессия аутоиммунного звена).

Примечание. «Средний уровень» аутоантител определяется отношением суммы значений показателей к их числу. Далее «средний уровень» аутоантител у пациента сравнивается с нормативными значениями, полученными в группе здоровых лиц.
Комплексная оценка аутоиммунитета при ВИДС

Обнаружено, что у 90% пациентов с клиническими проявлениями ВИДС имеются нарушения со стороны аутоиммунитета: изменяется как «средний уровень» аутоантител (в основном отмечается низкое содержание аутоантител по сравнению с нормой), так и содержание в сыворотке крови аутоантител различной органной и клеточной специфичности. Нормальный уровень ААТ на диаграмме представлен зеленым цветом.

Установлено, что изменения в аутоиммунном звене иммунитета нормализуются при проведении применяемой нами комплексной терапии, при этом отмечается стойкая ремиссия хронических воспалительных, инфекционных процессов, сопровождающих ВИДС.
Лечение пациентов с ВИДС

Нами разработан алгоритм лечения пациентов с ВИДС под контролем комплексной оценки аутоиммунитета («иммунной карты» пациента). Клинико-диагностическое значение данного исследования кратко представлено в таблице.

На первом этапе проводится диагностика и лечение хронических бактериально-вирусных инфекций.

Далее мы приводим одну из схем лечения пациентов с длительно (5–15 лет) текущими, часто рецидивирующими бактериально-вирусными процессами, наличием признаков ВИДС.

Часто у пациентов с ВИДС имеются хронические заболевания носоглотки, верхних дыхательных путей: обострения хронического тонзиллита, хронического фарингита, бронхита, лимфоаденопатия подчелюстных и шейных лимфатических узлов. У пациентов проводится посев на бактериальную флору содержимого полости носа или зева, мокроты. Как правило, обнаруживается патогенная флора в высоких, клинически значимых титрах или условно-патогенная флора в высоких или очень высоких титрах. По показаниям назначается антибактериальная терапия с учетом чувствительности к антибиотикам. При рецидивирующем течении фурункулеза, частых обострениях хронического бронхита с выделением гнойной мокроты проводится антибактериальная терапия с парентеральным применением цефалоспоринов (например, Цефтриаксона, при наличии чувствительности микрофлоры к данному антибиотику: по 1 г 2 раза в сутки в течение 10–12 дней, при наличии чувствительности к фторхинолонам назначается Таваник в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 10–14 дней.

В комплексное лечение включается иммунотерапия (поликлональная активация аутоиммунного звена иммунитета является противопоказанием к назначению иммунных препаратов). В сочетании с антибиотиками эффективно применение Полиоксидония внутримышечно (в дозе 6 мг/сут через день — 5 инъекций) или в свечах ректально (1 свеча 6 мг ежедневно — 10 свечей на курс лечения). При сохранении симптомов заболевания проводятся повторные курсы антибиотиков. После окончания курса антибактериальной терапии или при ранее многократном применении антибиотиков показано использование бактериофагов (они назначаются с учетом чувствительности, курсом по 10 дней ежемесячно в течение 2–3 месяцев).

На следующем этапе проводится диагностика внутриклеточной инфекции (определяется уровень IgG и IgА к M. pneumoniae и C. pneumoniae), при обнаружении высоких титров антител к данным патогенам и наличии клинических признаков заболевания, например, длительного кашля, проводится лечение препаратами из группы макролидов (джозамицин 500 мг 2 раза в сутки 7–10 дней и более), через 7 дней можно продолжить курс терапии с применением препаратов тетрациклинового ряда — доксициклин (Юнидокс Солютаб — по 100 мг 2 раза в первый день, далее по 100 мг 1 раз в сутки). При осложненных формах течения хламидиоза, микоплазмоза — Максаквин (ломефлоксацин) 400 мг 1 раз в сутки 10–14 дней, Абактал (пефлоксацин) 400 мг 2 раза в сутки 10–14 дней.

В последующем осуществляется диагностика наличия или отсутствия активного вирусного процесса — проводится ПЦР-исследование биологических сред (соскобов со слизистой зева, миндалин, уретры, влагалища; слюны, мочи, крови — по показаниям), определяется уровень антител к ранним антигенам вирусов, проводится оценка аффинности антител.

Далее при выявлении признаков активного вирусного процесса назначается курс противовирусной терапии. При частом рецидивировании герпес-вирусной инфекции (легкое течение или течение средней степени тяжести) может быть назначен курс Валтрекса по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, далее проводится реабилитационная противовирусная терапия, например, препаратом глицирризиновой кислоты — Глицирам по 50 мг 3 раза в сутки длительно (в течение 1–2 месяцев). Одновременно с приемом противовирусных препаратов эффективно назначение интерферонов в виде ректальных свечей — Виферон (в зависимости от тяжести процесса 1 000 000 МЕ или 3 000 000 МЕ по 1 супп. 2 раза в сутки).

Необходимо помнить, что лейкопения в периферической крови является противопоказанием к назначению больших доз препаратов интерферона-альфа (Виферон, Генферон, Герпферон и др.), т. к. они обладают антипролиферативным действием и могут снижать уровень лейкоцитов, также не показано длительное применение препаратов интерферона-альфа при наличии у пациентов депрессивного синдрома. При активном вирусном процессе с осторожностью нужно относиться к препаратам, стимулирующим клеточное звено иммунитета — малые и средние дозы интерферонов, Имунофан, Миелопид, Тактивин и др., поскольку, активируя иммунокомпетентные клетки, данные препараты могут способствовать распространению вирусного процесса (так как лимфоциты могут быть инфицированы вирусами, например, В-лимфоциты при Эпштейна–Барр-вирусной инфекции).

Второй этап лечения — это нормализация функции (и иммунитета) кишечника, так как известно, что более 70% иммунокомпетентных клеток находится в кишечнике. Восстановление функции кишечника проводится с помощью диагностики пищевой непереносимости, которая проводится с помощью определения уровня IgG4 к молочным, мясным, зерновым продуктам (каждый 100-й человек имеет непереносимость белка глиадина, находящегося в пшенице, ржи, ячмене), и подбора индивидуальной диеты. Нами установлено, что у пациентов с ВИДС в 90% случаев отмечается выраженная непереносимость ряда молочных, мясных, злаковых продуктов. Элиминационная диета значительно улучшает клиническое состояние пациентов с ВИДС.

Нормализация функции кишечника включает устранение синдрома избыточного бактериального роста после посева кала, с определением чувствительности высеянной патогенной микрофлоры к антибиотикам и бактериофагам, в последующем назначаются пробиотики.

Восстановление проницаемости стенки кишечника с помощью препаратов с аутологическим регуляторным действием (Энтеросан, Мукоза композитум и др.). Использование пробиотиков также способствует созданию защитной для кишечника микробной биопленки, желательно назначать живые пробиотики в больших концентрациях, прием данных препаратов для получения выраженного клинического эффекта осуществляется за 30 до или 60 минут после еды, препараты в течение 5 минут желательно сохранять в полости рта, курс лечения от 15 до 30 дней.

Необходимо учитывать, что нормальную функцию (иммунитет) кишечника обеспечивают вышележащие органы желудочно-кишечного тракта (желудок, печень, желчный пузырь, поджелудочная железа).

В связи с этим проводится диагностика хронического HP-ассоциирован­ного (с Helicоbacter pylori) гастрита. Также важно оценить состояние желчного пузыря. В нашей клинике, наряду с ультразвуковой диагностикой состояния желчного пузыря, проводится диагностическое и лечебное дуоденальное зондирование [14]. Оказалось, что 100% пациентов с ВИДС имеют ту или иную патологию желчного пузыря: чаще всего выявляется дисфункция желчевыводящих путей по гипотоническому типу, билиарный сладж-синдром, признаки холецистита.

Учитывая важнейшую роль желчи, которой вырабатывается в сутки до 2 литров, как антибактериального, противовирусного, антипаразитарного фактора, в комплексную терапию пациентов с ВИДС обязательно включаются препараты, нормализующие функцию печени, желчного пузыря, улучшающие состав желчи.

Принимая во внимание тот факт, что печень является важнейшим органом иммунитета (50% клеток печени — это иммунные клетки Купфера), в процессе лечения проводится активное восстановление функции печени. У пациентов с ВИДС отмечаются в 80% случаев усиленный цитолиз печеночных клеток, холестаз, нарушения внешнесекреторной функции печени, липидного обмена (повышение уровня холестерина), уровня билирубина.

Применение гепатопротекторов (Гепатосан по 0,4 г 2 раза в сутки в течение 2 месяцев; Фосфоглив — внутривенно струйно по 10 мл (растворять лиофилизат в 10 мл дистиллированной воды) ежедневно 2 раза в день в течение первых 10 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата в виде капсул — по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 2 месяцев); Эссенциале форте, Гептрал), проведение детоксикационных процедур (эндоэкологической реабилитации), лечебных тюбажей приводят к нормализации исходно нарушенных показателей, характеризующих состояние органов гепатобилиарной системы, в т. ч. липидного обмена, и значительному улучшению состояния пациентов с ВИДС.
Заключение

Нами разработан и внедрен в практику (проведено обследование и лечение 15 000 пациентов в течение 7 лет) инновационный комплексный подход к диагностике и лечению пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, который демонстрирует выраженный клинический эффект.

Алгоритм диагностики и лечения пациентов с ВИДС включает:

    комплексную оценку аутоиммунитета до (см. таблицу) и после проведенной терапии (контроль эффективности лечения);
    диагностику и комплексное лечение хронических бактериально-вирусных инфекций (хеликобактериоза, Эпштейна–Барр-вирусной, герпетической, цитомегаловирусной, стафилококковой и др.);
    нормализацию функции (и иммунитета) кишечника (диагностика и коррекция пищевой непереносимости, синдрома избыточного бактериального роста, нарушенной проницаемости кишечной стенки);
    нормализацию функции органов гепатобилиарной системы.

Литература

    Pendergraft W. F., Preston G. A., Shah R. R. et al. Autoimmunity is triggered by cPR-3, a protein complementary to human autoantigen proteinase-3 // Nat. Med. 2004, 10. Р. 72–73.
    Shoenfeld Y. Common infections, idiotypic dysregulation, autoantibody spreаd induction of autoimmune diseases // J. Autoimmunity. 1996, 9. Р. 235–239.
    Shoenfeld Y. The idiotypic network in autoimmunity // Nat. Med. 2004, 10. Р. 17–19.
    Cohen I. R. Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homunculus // J. Immunol. Today. 1991, 12. Р. 105–110.
    Lacroix-Desmazes S., Kaveri S. V. еt al. Self-reactive natural autoantibodies in helthy individuals // J. Immun. Methods. 1998, 216. Р. 117–137.
    Шоенфельд Е. Аутоантитела как предвестники заболеваний. Факторы патогенеза, протекторы. Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 101.
    Cohen I. R. Иммунологический гомункулус использует язык множественности. Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 74.
    Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы патохимиии. СПб: ЭЛБИ, 2005.
    Полетаев А. Б. Иммунофизиология и иммунопатология. М.: Медицинское информационное агентство, 2008.
    Симонова А. В. Новые подходы к оценке иммунного статуса при хронических инфекционных и воспалительных заболеваниях человека. Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 91–92.
    Симонова А. В., Газарян Ж. Р. Оценка новых звеньев иммунопатогенеза при хронических инфекционных заболеваниях. Новые подходы к лечению. Материалы 2-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2008. С. 191–193.
    Полетаев А. Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). М.: Миклош, 2010.
    Notkins A. L. New predictors of disease // Sci. Amer. 2007, 296, 3. Р. 72–79.
    Максимов В. А., Далидович К. К., Чернышев А. Л. Диагностические тесты при заболеваниях органов пищеварения. М.: Информационно-издательский центр ПГУ, 2005.

А. В. Симонова,доктор медицинских наук, профессор
И. С. Лебедева

Медицинский центр «СМ-Клиника», Москва

Что же происходит с окислительно — антиоксидантным равновесием в организме подростка? Переход отдельных органов и систем, всего организма в режим напряженной деятельности, неизбежно сопряжен с повышенным расходованием энергетических резервов, усилением катаболических процессов. При этом неизбежно возрастают интенсивность клеточного дыхания, ферментативная активность, количество активных форм кислорода — инициаторов и продолжателей цепей ПОЛ. Количество активных ПОЛ возрастает, а с ними увеличивается опасность повреждения мембранных структур. Поэтому возможны нарушения функций нервной, иммунной систем, миокарда и др. органов-мишеней.Организму приходиться платить все более дорогую цену за сохранение гомеостаза. Повышается уровень АКТГ, пролактина, повышается уровень надпочечниковых стероидов, снижается уровень ФСГ. В связи с этим, тропные гипофизарный стероидные гормоны оказывают непосредственное угнетающее влияние на иммунокомпетентные клетки и активность иммунной системы.

По данным иммунологических исследований в подростковом возрасте отмечается наличие иммунодефицита (это пятый критический период иммуногенеза). Клеточное звено иммунитета подавляется под действием половых гормонов. Гуморальное звено стимулируется, снижается иммуноглобулин Е, окончательно формируется слабый или сильный тип иммунного ответа. У подростков повышается чувствительность к микобактериям туберкулеза, отмечается рост хронических воспалительных, аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний (В.В. Фомин, Э.А. Кашуба, 1997).

Иммунный деффект может быть обусловлен дефицитом неорганических веществ в продуктах питания. Особое значение имеют железо, цинк, медь, йод, селен, магний. Вещества, содержащие железо, необходимы организму для становления защитного иммунитета. Дефицит железа приводит к нарушению Т — клеточной функции (ответ стимулированных фагоцитов лимфоцитов на ФГА, продукция лимфокинов. Функция В- звена обычно сохраняется. Нарушение функций нейтрофилов связано со снижением процесса связывания радикалов и подавлении активности миелопероксидазы.

Железо принимает участие в жизнедеятельности каждой клетки организма, и его недостаток ведет к морфофункциональным изменениям всех органов и тканей.

Нарушается продукция секреторного компонента иммуноглобулина А, что было подтверждено исследованиями R.Chandra и соавторами (1977), показавшими замедление его выработки у детей с сидеропенией.

Установлено резкое угнетение клеточного иммунитета как при ЖДА, так и при ЛДЖ (латентный дефицит железа). При этом происходит резкое снижение числа Т — лимфоцитов и их пролиферативной потенции (Л.М. Казакова и др., 1986).

В эксперименте показано, что у детей с ЖДА при ферротерапии нарастает число Т- лимфоцитов, повышается их пролиферативная активность, усиливается кооперативное действие Т и В — лимфоцитов (С..М. Рашидова и др., 1989).

В подростковом возрасте у каждого третьего ребенка клинически проявляются ЖДА как в явной, так и в латентной форме.

У лиц страдающих сидерропенией, выявлена значительная редукция активности фагоцитоза и переваривающей спопобности нейтрофиллов (Т.З. Марченко, 1982).Снижение бактерицидных свойств гранулоцитов авторы объясняют падением активности миелопероксидазы и катионных неферментных белков, которые наряду с лизоцимом клеток осуществляют разрушение захваченных бактерий.

Среди неспецифических факторов защиты большая роль принадлежит лизоциму. Он осуществляет антимикробную защиту, лизируя Гр (+) кокки, стимулирует фагоцитоз, активирует пролиферативную активность лимфоцитов на бактериальные и грибковые антигены (И.И. Олейник, 1985).

У детей с ЛДЖ и ЖДА в сывортке крови и слюне снижено содержание лизоцима в 2 раза (Л.М. Казакова и др., 1984).

Кроме того, при гипосидерозе нарушается бактерицидная активность сыворотки крови, которая определяется пропердином, лактоферрином и др. компонентами.

Т.о. дефицит железа, как в явной, так и в скрытой форме сопровождается значительным снижением иммунитета и неспецифических факторов защиты. Первое место занимают респираторные вирусные инфекции. Кроме того, при гипосидерозе возникают существенные изменения в ЦНС. При дефиците железа у детей эквивалентно редуцируются все субклеточные фракции мозгового железа, в то время как у взрослых его запасы резистентны к значительному снижению в организме вцелом. Поэтому дефицит железа для растущего организма представляет серьезную проблему, поскольку сказывается на умственном развитии детей, отрицательно влияя на память подростка, его способность сосредоточиться на обучаемом предмете (Н.А. Алексеев, 1988).

Названные изменения ЦНС связаны с депрессией активности моноаминооксидаз и альдегидоксидаз — ферментов, играющих основную роль в разрушении ложных трансмиттеров (Oskin et al., 1983).

Цинк имеет особое значение для функции вилочковой железы (изменяется активность сывороточного тимического фактора).

Дефицит меди в эксперименте приводит к нейтропении, нарушению фагоцитарной активности и пролиферации лимфоцитов.

Дефицит йода ведет к заболеваниям щитовидной железы и снижению иммунитета.

При дефиците селена, особенно в сочетании с недостаточностью витамина Е, снижены уровни антител, тимического гормона и антиоксидантной защиты.

Дефицит магния вызывает снижение уровней иммуноглобулинов G и М.

Таким образом, неадекватное функционирование системы иммунитета у подростков является основой возрастной устойчивости и подверженности организма к заболеваниям вирусной, бактериальной, паразитарной природы, а также различных иммунопатологических реакций – от классических форм иммунодефицита до аллергии. У подростков этому способствуют стрессы, травмы, нервные перегрузки, неустойчивость гормонального гомеостаза и психики. При нарушении адаптационных возможностей возникают те формы иммунопатологии, которые были бы компенсированы в других более благоприятных условиях.

Иммунологическая реактивность каждого ребенка индивидуальна. Это обусловлено наследственными свойствами, полученными от родителей, болезнями ребенка, перенесенными от рождения до полового созревания, индивидуальными особенностями регуляции жизненных процессов.

Если современной наукой в некоторй степени изучены особенности взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем ребенка раннего возраста и взрослого человека, то эти механизмы у подростка не доконца изучены. В монографической литературе, руководствах по иммунологии, изданных за последние 10 лет, библиографической редкостью является любое сообщение, касающееся иммунологии подростка.

Особенность этого периода состоит в том, что именно в этом возрасте организм претерпевает качественные изменения с перестройкой всех систем.

В подростковом периоде происходят значительные морфофункциональные перестройки таких важных в метаболическом обеспечении организма органов, как гипофиз, надпочечники, щитовидная и поджелудочная железы, характерны высокая активность обменных процессов, усиление кле­точной и тканевой дифференцировки, интенсификация ростовых процессов. Следствием этого является избыточная функциональ­ная активность всех органов и систем в состоянии покоя, обусловливающая низкую, а часто и парадоксальную реактивность к внешним воздействиям, что приводит к снижению функциональных и адаптационных возможностей организма подростков.

Отмечено, что на этом этапе развития реакции центральной нервной системы на адекватные нагрузки выражены хуже, чем у детей 9-10 лет и взрослых, а нередко чрезмерно усилены и выходят за опти­мальные границы. Изменение реактивности физиологических систем подростка к внешним воздействиям может привести к неблагоприят­ным отклонениям в состоянии здоровья учащихся, что свидетельству­ет о необходимости особо тщательной дозировки нагрузок и медицин­ского контроля за здоровьем школьников на этом этапе развития.

Это открытие может повлечь за собой введение в клиническую практику менее инвазивного метода диагностики, а также отказ от применения при воспалительных заболеваниях кишечника ВЗК (IBD) антибиотиков, которые могут усугубить симптоматику.
Работа опубликована 12 марта в журнале Cell Host & Microbe.
Болезнь Крона - хроническое гранулематозное воспаление желудочно-кишечного тракта, которое может поражать все его отделы, начиная от полости рта и заканчивая прямой кишкой. Вторым IBD является язвенный колит, затрагивающий только ободочную и прямую кишку. Основные симптомы обоих заболеваний, которые считаются неизлечимыми - боли и спазмы в животе, диарея, тошнота, рвота, лихорадка, потеря веса, поражение слизистой оболочки и подслизистого слоя кишечника с образованием язв. Распространение IBD отмечается в развитых странах с начала 1950-х годов. В США в настоящее время от этих болезней страдают приблизительно 1,4 миллиона человек.
Результаты предыдущих исследований заставляют предположить аутоиммунную природу заболеваний, связанную с генетически обусловленной аномальной иммунной реакцией на продукты жизнедеятельности бактерий, населяющих желудочно-кишечный тракт. В частности, установлено, что с болезнью Крона связано изменение количественного и качественного состава кишечной микрофлоры (дисбиоз), но до сих пор было не ясно, как именно и является ли этот эффект причиной или следствием развития заболевания. Кроме того, дополнительную сложность в понимание причинно-следственной связи вносит тот факт, что, как правило, на начальном этапе заболевания пациенты проходят курс антибиотикотерапии, влияющей на микробную экосистему ЖКТ.

Группа специалистов по гастроэнтерологии из 28 медицинских центров США под руководством Рэмника Ксавье (Ramnik Xavier) из Гарвардской Школы медицины в рамках исследования собрали фекальные образцы, а также взяли на биопсию образцы тканей нижней части тонкого кишечника и прямой кишки 447 детей в начальной стадии болезни Крона. В контрольную группу входил 221 ребенок с метеоризмом и диареей невоспалительной природы. В общей сложности авторы исследовали более 1700 образцов, взятых как у взрослых, так и у детей на различной стадии болезни.

Было установлено, что для пациентов с начальной стадией болезни Крона характерно значительное превалирование в составе кишечной микрофлоры патогенных бактерий семейств Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Veillonellaceae и Fusobacteriaceae над условно «полезными» бактериями семейств Erysipelotrichales, Bacteroidales и Clostridiales, причем выраженность дисбиоза коррелирует с клинической активностью заболевания.
Эти изменения были выявлены, в основном, не в фекалиях, а в биоптатах слизистой тонкого кишечника и прямой кишки, что означает, полагают авторы, возможность проводить раннюю диагностику болезни Крона по ректальному мазку. Это гораздо менее инвазивная и тяжело переносимая пациентами процедура, чем являющаяся сейчас «золотым стандартом» диагностики болезни Крона илеоколоноскопия с забором множественных биоптатов из различных отделов кишечника.
Еще одним важным результатом исследования стало подтверждение того факта, что антибиотикотерапия ВЗК (IBD) усиливает микробный дисбиоз и таким образом ухудшает состояние больных.

Вспоминаю нашего первого лечещего врача: "- у Вас дисбак, у меня дисбак и у сына Вашего дисбак... что из этого?" А далее и без моих объяснений будет всё видно ))

Имеектся общее согласие, которое болезнь Крона (CD) развивается как результат иммунно — установленного повреждения ткани, вызванного инфекциями с микробными агентами кишечника.
На основе результатов существующих микробиологических, молекулярных, и иммунологических исследований микроорганизм Klebsiella, кажется, играет ведущую роль в инициировании и увековечивании патологического повреждения, включающего пищеварительный тракт и объединенные ткани у больных с БК.

Шесть различных центров гастроэнтерологии в Великобритании сообщили об увеличенных уровнях антител к Klebsiella в пациентах БК.

Есть отношения между высоким потреблением содержащей крахмал диеты, увеличенным ростом микроорганизмов пищеварительного тракта и производством pullulanases Klebsiella.

Предложено, чтобы уничтожение этих микроорганизмов при помощи антибиотиков и низко крахмальной диеты, в дополнение к в настоящее время используемому лечению, мог помочь в облегчении или остановке процесса болезни Крона.

Abstract

There is a general consensus that Crohn’s disease (CD) develops as the result of immune-mediated tissue damage triggered by infections with intestinal microbial agents. Based on the results of existing microbiological, molecular, and immunological studies, Klebsiella microbe seems to have a key role in the initiation and perpetuation of the pathological damage involving the gut and joint tissues in patients with CD. Six different gastroenterology centres in the UK have reported elevated levels of antibodies to Klebsiella in CD patients. There is a relationship between high intake of starch-containing diet, enhanced growth of gut microbes, and the production of pullulanases by Klebsiella. It is proposed that eradication of these microbes by the use of antibiotics and low starch diet, in addition to the currently used treatment, could help in alleviating or halting the disease process in CD.

1. Introduction

Crohn’s disease (CD) is a chronic, progressive, and potentially disabling disease, characterised by relapsing and remitting episodes of transmural inflammation of the gastrointestinal tract which might be associated with arthritic manifestations [1]. Both CD and ulcerative colitis (UC) can be categorized under the name of inflammatory bowel disease (IBD). The differentiation between UC and CD is mainly based on clinical manifestations and the scale of bowel involvements. Patients with either CD or UC, however, are likely to have associated extraintestinal manifestations [2].

IBD is classified as one of the constituents of a group of diseases collectively termed spondyloarthropathies (SpAs). The other entities of this group include ankylosing spondylitis (AS), reactive arthritis, psoriatic arthropathy, and undifferentiated SpA [3]. There are certain features frequently associated with this group of diseases and these include spinal/sacroiliac arthritis, oligoarthritis, enthesitis, uveitis, negativity for rheumatoid factors, and a positive family history.

A positive family history and a high degree of association of SpAs with HLA-B27 genetic markers have placed these conditions under the umbrella of what is called “B27 diseases” [4]. Furthermore, patients with CD seem to share more genetic, clinical, laboratory, immunological, and pathological features with AS patients [5–7].

CD is a relatively common condition involving millions of people all around the world. It usually affects a younger age group with a worldwide distribution. It has a high impact on the psychological condition [8], as well as the social status and work abilities [9] in patients with this disease. Based on these negative effects on the general health and welfare of patients with CD and the drawbacks of the currently used medical treatments as well as the increased likelihood of surgical complications in these patients, a search for the causative factor( together with a proposal for the use of an alternative therapeutic strategy involving eradication of the causative factors could be of crucial importance in the management of this disease.

2. Aetiopathogenesis

The incidence of CD has been increasing substantially in the last few decades, where more than 40,000 new cases in Europe and North America have been estimated to be diagnosed each year [10]. In a more recent analytical review study, it was shown that the incidence and prevalence of CD are increasing with time and in different regions around the world, particularly among the Caucasians [11]. The same increase in the incidence of CD was also noticed during the last few decades among the patients from East Asia [12]. These rises in the occurrence of CD could largely be explained by altered lifestyles and environmental exposures and/or changes in the dietary habits among the patients with this disease.

At least three interacting elements including genetic factors, intestinal microbes, and immune-mediated inflammation are involved in the pathogenesis of CD [13]. The most popular theory, however, is that the disease usually results from an abnormal immune response to certain enterobacterial pathogens present in the gut lumen.

Evidence from twin and familial aggregation [14] as well as genome-wide association [15] studies indicates that genetic factors play an important role in the aetiopathogenesis of CD (as shown in the lists below). Although many of the non-HLA genes such as NOD2/CARD15, IL23R, and CTLA4 [16] have been suggested to play a role in the susceptibility to develop CD until now, however, scientists have not been able to discover a gene which might solely contribute to the aetiology of this disease.

Aetiopathogenetic Evidence for the Roles of Genetic/Microbial (Especially Klebsiella) Factors in CD

Evidence of the Genetic Involvement(i)Positive family history.(ii)A considerable increase in the risk of developing the disease among monozygotic twin of patients with CD.(iii)Higher risk of developing the disease among relatives of patients with CD or other entities of SpAs.(iv)Presence of HLA-B27 genetic markers in more than 50% of patients with CD having spondylitis.(v)Significant association with NOD2/CARD15 and some other genetic mutations.(vi)Transgenic rats carrying human HLA-B27 genes are more prone to develop spontaneous bowel lesions.

Evidence of the Environmental/Microbial Factors(i) More than 80% of dizygotic twins of patients with CD fail to develop the disease.(ii)Increased incidence of CD among friends and clustering of unrelated people as well as immigrants moving from low to high risk areas.(iii)Associated bouts of remissions and exacerbations with spatial and temporal variations in the incidence and the clinical course of the disease in CD. (iv) Increased gut mucosal leukocyte trafficking and enhanced microbial innate immune responses, as well as increased risk of developing the disease after appendectomy in patients with CD.

Evidence of the Role of Klebsiella and Crossreactive Self Antigens(i)Increased load of Klebsiella culture from fecal matter in the large bowel. (ii) Occurrence of intercurrent Klebsiella intestinal colitis in patients with CD.(iii)Significantly enhanced antibody responses to Klebsiella microbes were found on many occasions in patients with CD when compared to healthy subjects. (iv)Increased antibody levels against collagens I, III, and IV, all crossreactive with Klebsiella pullulanase enzymes, were found in patients with CD when compared to healthy controls.(v)Molecular similarities were found between different antigens present in Klebsiella nitrogenase and pullulanase “PulD” enzymes and HLA-B27 self-antigens. Furthermore, Klebsiella pullulanase “PulA” enzymes were found to possess a molecular structure similar to the trihelical shape of collagen I, III, and IV fibres.

The link between HLA-B27 and CD on the other hand is relatively more obvious especially in patients with associated spondylitis. For example, more than forty percent of patients with CD, especially those having spondylitis/sacroiliitis, were found to be positive for the HLA-B27 markers, but the prevalence of this gene in patients with CD without spondylitis/sacroiliitis merely parallels its frequency in the Caucasian general population [17]. Furthermore, HLA-B27 positive Caucasians are 20 times more likely to develop one or other entities of the SpAs, including IBD [18]. There is also evidence of high risk and cross-risk ratios among the first-, second-, or third-degree relatives to develop IBD or AS [19]. Moreover, in an experimental study by a group from Dallas, transgenic rats with high level of human HLA-B27 expression were found to be more prone to develop bowel inflammation with arthritis, and the severity of intestinal features was correlating with concentration of the large bowel microbial flora [20].

2.1. Evidence of the Role of Environmental/Microbial Factors in CD

Extensive evidence supports the role of certain environmental and/or microbial factors in the aetiopathogenesis of IBD and particularly in the causation of CD (as shown in the first three lists).(A)A negative family history in more than 95% [21] and a low concordance rate among twins [14] of patients with CD support the role of environmental factors in the development of this disease.(B)There is a report for an increased clustering of CD among unrelated individuals [22] and closely living friends [23], as well as amid second-generation immigrants moving from low to high risk areas [24]. In a previous study on a large Moroccan family and one parent with CD emigrated to Belgium, 4 out of the 8 children were found to have subsequently developed the disease [25]. Failure to find significant genetic variants with high incidence of CD among this family suggests the direct role of a major environmental factor which probably has been encountered in the new residing area and is not related to the sanitation in childhood. (C)Patients with CD show intermittent variations in the clinical onset and activity during the disease course [26] as well as during different seasons of the year with associated concurrent intestinal bacterial infections [27]. (D)Increased incidence of CD after appendectomy [28], together with involvement of neutrophils and lymphocytes [29] in the gut inflammation as well as enhanced general immune response to enterobacterial antigens in these patients [30], supports the role of gut microbes in the aetiopathogenesis of this disease.(E)Transgenic rats do not develop colitis under germ-free conditions, but when these rats are transferred into conventional environments, they develop signs of intestinal inflammation and colitis [31]. These results indicate that colonic microflora plays a key role in the development or exacerbation [32] of the intestinal inflammation resembling that occurring in patients with CD.

During the last few decades, various microbial agents [33], including also Klebsiella pneumonia [34], have been implicated to have a role in the aetiopathogenesis of CD.

2.2. Evidence of the Role of Klebsiella in CD

A considerable amount of microbiological, molecular, and immunological evidence exists which supports the role of Klebsiella microbes in the aetiology of CD (Figure 1) (as shown in the first three lists).
610393.fig.001

Figure 1: Proposed pathogenetic sequence with the role of Klebsiella and starch consumption in the development of Crohn’s disease.

2.2.1. Microbiological and Molecular Studies

(A)It was reported that, in more than 20% of patients with CD, Klebsiella microorganisms have been isolated from the large bowel specimens (Höring et al., 1991) [35]. The disease relapses in patients with CD were found also to be associated with attacks of Klebsiella oxytoca colitis [36]. In a study on the biopsy specimens taken from 12 patients with CD, it has been shown that invasion of the bowel mucosa by microbial agents including also Enterobacteriaceae spp. was evident in 55.6% of the ileal and in 25% of the colonic specimens from the CD patients, but no bacteria were detected in the tissues of the non-CD controls [37]. In another study using immunohistochemistry, however, the majority of biopsy specimens taken from the bowel mucosa of patients with IBD have shown negative staining for Escherichia, Listeria, and even Klebsiella microbes [38]. This latter finding could indicate that it is the microbial bulk in intestinal lumen rather than at the sites of the pathological lesions, which is important in evoking both local mucosal and general antibacterial immune responses. (B)Klebsiella microbes were found to share molecular similarities with certain self-antigens. For example, nitrogenase reductase enzyme possesses a hexameric amino acid sequence, QTDRED, which has been found to be homologous to another sequence present in HLA-B27 molecules [39]. In a later study, PulD secretion protein from Klebsiella pullulanase enzyme, which carries tetramer amino acid residues, DRDE, was found to be homologous to DRED sequence present in HLA-B27 molecules, whilst repeating Gly-X-Pro amino acid sequences present in the pulA secretion components of Klebsiella pullulanase enzyme were found to be similar to those present in the trihelical structures of collagen types I, III, and IV [40]. (C)Significant cytotoxic reactions shown as percentage hemolysis for sheep red blood cells coated with HLA-B27 05 peptide were detected in the serum samples containing high anti-Klebsiella antibodies concentrations taken from AS patients when compared to control sera [41].
2.2.2. Serological and Immunological Studies

Collagen-induced enterocolitis [42] as well as arthritis [43] has been observed in experimental animals when immunized with homologous colonic extracts and collagen type II together with Klebsiella lipopolysaccharides.

Elevated levels of humoral immune responses to Klebsiella microbes in patients with CD as well as UC have been shown in several studies carried out at six different gastroenterology centres in the United Kingdom.(A)Significantly increased levels of antibodies against Klebsiella and Yersinia enterobacterial agents were observed in patients with CD and UC from Birmingham when compared to corresponding healthy controls [44].(B)IgA antibody levels against Klebsiella microbes were found to be significantly increased in patients with IBD and AS from Glasgow when compared to corresponding control subjects [45].(C)Anti-Klebsiella antibody levels were found to be significantly higher in patients with CD and AS from Edinburgh when compared to corresponding controls [46].(D)In three consecutive studies carried out at different gastroenterology centres in London and Winchester, similar results have been reported. In one study, Klebsiella antibody levels were found to be significantly higher in patients with IBD and AS when compared to healthy or other disease controls, whilst no such elevations were observed in the antibody levels against E. coli or other anaerobic intestinal microbes [47]. In a second study, the levels of class-specific isotypic antibodies against many Klebsiella antigens were found to be significantly elevated in patients with CD and AS when compared to patients with coeliac disease or to healthy controls [48]. In a third study, the levels of class-specific antibodies against Klebsiella microbes and crossreactive collagens I, III, IV, and V were found to be significantly increased in patients with early and late CD as well as in patients with AS when compared to healthy controls. Moreover, a positive correlation was demonstrated between antibody levels to collagen types I, III, and IV and Klebsiella in both groups of patients with CD and AS [49].

It is, therefore, plausible that CD disease could result from repeated subclinical infections by Klebsiella microbes in the large bowel with the consequent inflammations and tissue damage in the bowel and joints resulting from the binding of anti-Klebsiella and anti-self tissue antibodies to the crossreactive targeted antigens.

3. Starch Digestion and Its Relation to Gut Microbes

Dietary macronutrients especially carbohydrates are considered as a major factor driving the composition and metabolism of the colonic microbiota. Recent evidence from molecular ecology has shown that the amount and type of nondigestible carbohydrates including starch influence the species composition of the gut microbiota both in short-term dietary intervention and in response to habitual long-term dietary intake [50, 51]. In a recent study, a measure of 120 g/L of glucose was found to be one of the optimal requirements for the cell growth and lipid synthesis of Lipomyces starkeyi yeast [52].

Starch is the major dietary carbohydrate for humans. It is composed of two types of structurally distinct α-glucan polymer, amylase, and amylopectin. Amylose, which constitutes around 20–30% of the starch particle, consists of long chains of several thousand α-glucosyl units joined by α(1→4)-linkages, whilst amylopectin, which constitutes the other 70–80% part of starch, is a branched molecule comprising short chains of α(1→4)-linked α-glucosyl units, joined by α(1→6) branch linkages [53].

Degradation of the starch molecules is carried out by various catalytic enzymes, which are produced by plants, microbes, and human body. Among these starch-debranching enzymes, however, pullulanases and α-amylases [54] are known to be among the potent groups.

Klebsiella microbes can survive in harsh environments exploiting some of their enzymatic products, which are required for the protection, maintenance, and survival of these microbes. Apart from nitrogenase reductases, Klebsiella can also produce starch-debranching enzymes, such as pullulanases [55]. These microbes can utilize starch as the sole carbon and energy source via two metabolic routes. The first one involves the extracellular degradation into linear maltodextrins by hydrolysis of the glycosidic bonds via the cell-surface-associated pullulanase [56] and then the subsequent cleavage of the glycosidic linkages by the action of the extracellular glycosyltransferase [57].

The large bowel in humans is described as a complex ecosystem, containing a large number of microbial species [58]. Although the composition of the colonic microbiota in adults is relatively stable, its concentration, however, can be manipulated by dietary means. For example, it has been reported that a high intake of carbohydrate, particularly oligosaccharides, can stimulate the growth of Bifidobacterium spp., Klebsiella spp., Clostridium spp., and Escherichia coli in the human colon [59].

Starches are one of the major carbohydrates available in the human colon. A considerable part of the consumed starchy food escapes digestion in the human small intestine and directly enters the large bowel. These starches that are not degraded in the small intestine and referred to as resistant starch can be used as substrate for bacterial fermentation [60].

It has been shown that up to 20% of the total starch materials consumed by normal individuals fail the absorption process when assessed by oral hydrogen excretion studies [61]. These starch materials are basically present in potatoes and wheat flour products such as pasta and bread (as shown in the lists below).

Recommended Diet for Crohn’s Disease and Ankylosing Spondylitis Patients

Decreased Intake of “High-Starch-Containing Foods”(i)Flour and related products: breads, biscuits, cakes, puddings, pies, and popcorn.(ii)Pasta products: macaronis, noodles, spaghetti, pizzas, and pastry.(iii)Rice varieties: brown or white, boiled, fried, or in puddings.(iv)Potatoes: baked, boiled, fried, roasted, or mashed potatoes.

Increased Intake of “None-Low-Starch-Containing Foods”(i)Meat: beef, pork, lamb, bacon, salami, corned beef, luncheon mean, potted meat, ham, and veal as well as chicken, turkey duck, or any other poultry meat.(ii) Fish: white fish such as cod, haddock, plaice, and sole; shellfish such as crab, lobster, prawns, scampi, cockles, mussels, and oysters; and other fish such as herring, salmon, mackerel, tuna, and sardines.(iii)Milk products: fresh, dried, or condensed milk, plain and flavoured yoghurts, and all types of cheese.(iv)Eggs: prepared in any manner.(v)Vegetables: green vegetables such as cabbages, cauliflowers, sprouts, courgettes, peppers, mushrooms, carrots, and spinach or all salad vegetables like lettuce, cucumber, tomatoes, and water cress.(vi)Fruits: any types of fruits.

The total colony counts in the bacterial population of bifidobacteria, lactobacilli, streptococci, and enterbacteria species were found to be increased significantly in the caecum and faeces of a group of rats which have been fed resistant potato starch when compared to those rats taking a diet made of rapidly digestible waxy maize devoid of resistant starch [62].

In an in vitro study, it has been found that the mean number of Klebsiella was ten times higher when incubated with simple carbohydrate products such as sucrose, lactose, and glucose than with eleven different amino acids [63]. Furthermore, Klebsiella microbes do not seem to survive or grow on plant cellulose materials [64]. In a recent experimental study, rats which have been fed potato starch diet had higher colonic bacterial loads than those on cellulose only diet [65].

These results indicate that complex carbohydrates such as starch products are necessary for the growth, replication, and persistence of Klebsiella as well as other enterobacterial agents in the gut.

4. Proposal for the Use of Antimicrobial Measures in Treatment of CD

Patients with CD usually require lifelong heavy medications and devastating surgeries. The current treatment involving the use of anti-inflammatory, immunosuppressive, and biologic modalities [66] has significant limitations due to lack of treatment response in some patients as well as the occurrence of adverse side effects, such as increased risk of infection [67] and malignancy [68] among some other patients especially in those taking antitumor necrosis factors. Some patients with CD, however, may also need surgical interventions [69].

Sustained therapeutic responses in patients with CD, however, may require more radical and comprehensive approaches involving strategies which help in the modification of the intestinal bacterial microenvironments. A solution for this medical predicament is the use of an alternative therapy, which should be harmless and aimed at the elimination of the most plausible microbial agent, such as Klebsiella, in order to improve or even halt the inflammatory and pathological damage occurring in patients with CD.

To achieve this therapeutic goal, the most likely strategy which could be added to the management of this disease is the use of antimicrobial agents and dietary manipulation.

4.1. Antimicrobial Measures

Manipulation of luminal content of the gut using antibiotics may represent a potentially effective therapeutic option. Whilst antimicrobials were shown to be clinically effective mainly in preventing postoperative recurrence [70], there could also be potential for their inclusion in the primary treatment of CD [71].

In a review analysis, the trial of an antibacterial agent, rifaximin, has been shown to provide promising results in inducing remission of CD in up to 69% in open studies and significantly higher rates than placebo in double blind trials [72]. In another meta-analysis review of randomized placebo-controlled studies, it has been shown that there was a statistically significant effect of antibiotics being superior to placebo in patients with active and quiescent CD as well as active UC [73]. Furthermore, the results of another study have shown that administration of 800 mg of the extended intestinal release form of rifaximin twice daily for 12 weeks has induced remission in patients with moderately active CD [74].

It is possible that the use of Klebsiella sensitive antibiotics could reduce the bacterial loads in the bowel of CD patients and prevent production of further anti-Klebsiella antibodies and tissue damaging autoantibodies.

4.2. Low-Starch Diet

Although no studies have yet been carried out on patients with CD in regard to the use of low-starch diet, clinical trials, however, have been carried out in AS patients with some encouraging results. In a longitudinal clinical study carried out on a group of patients with AS receiving low-starch diet, there was a significant drop in the erythrocyte sedimentation rate and total serum IgA by the end of the 9-month period of the study. Most of these patients have reported positive responses to the diet involving partial to complete recovery, ranging from disappearance of symptoms to a drop or even cessation in the intake of anti-inflammatory drugs [75]. From experience of recommending the low-starch diet in patients with AS for the last 3 decades and more recently in CD, it is concluded that normally it takes around six to eight months for the diet to show its effects [76].

It is plausible that a drop of the starch intake in the daily dietary consumption might reduce the bowel microflora by depleting the substrates necessary for enterobacterial growth. For example, reducing starch intake could stop the growth of Klebsiella, with a possibility of having beneficial effects on the disease outcome.
5. Conclusion

It is concluded that Klebsiella has a pivotal role in the aetiopathogenesis of CD, as evidenced by enhanced anti-Klebsiella immune responses and significant cross-reactivity and cytotoxic reactions. Low-starch diet could help in the eradication of Klebsiella in the bowel and, hence, decreasing the disease activity and progress with eventual halt or regression of the pathological process in patients with CD and AS.
Conflict of Interests

The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication of this paper.

Acknowledgments

The authors thank the Trustees of the Middlesex Hospital, the Arthritis Research Campaign (Grant no. EO514), and the American Friends of King’s College London for their support.

References

D. C. Baumgart and W. J. Sandborn, “Crohn’s disease,” The Lancet, vol. 380, no. 9853, pp. 1590–1605, 2012. View at Google Scholar
G. Latella and C. Papi, “Crucial steps in the natural history of inflammatory bowel disease,” World Journal of Gastroenterology, vol. 18, no. 29, pp. 3790–3799, 2012. View at Google Scholar
D. Baeten, M. Breban, R. Lories, G. Schett, and J. Sieper, “Are spondylarthritides related but distinct conditions or a single disease with a heterogeneous phenotype?” Arthritis and Rheumatism, vol. 65, no. 1, pp. 12–20, 2013. View at Google Scholar
A. Ebringer and T. Rashid, “‘B27 disease’ is a new autoimmune disease that affects millions of people,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1110, pp. 112–120, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
A. Ebringer, T. Rashid, H. Tiwana, and C. Wilson, “A possible link between Crohn’s disease and ankylosing spondylitis via Klebsiella infections,” Clinical Rheumatology, vol. 26, no. 3, pp. 289–297, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
T. Rashid, A. Ebringer, H. Tiwana, and M. Fielder, “Role of Klebsiella and collagens in Crohn’s disease: a new prospect in the use of low-starch diet,” European Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 21, no. 8, pp. 843–849, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
T. Rashid, C. Wilson, and A. Ebringer, “The link between ankylosing spondylitis, Crohn’s disease, Klebsiella and starch consumption,” Clinical and Developmental Immunology, vol. 2013, Article ID 872632, 9 pages, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar
S. Guloksuz, M. Wichers, G. Kenis et al., “Depressive symptoms in Crohn’s disease: relationship with immune activation and tryptophan availability,” PLoS ONE, vol. 8, no. 3, Article ID e60435, 2013. View at Google Scholar
H. Stjernman, C. Tysk, S. Almer, M. Ström, and H. Hjortswang, “Unfavourable outcome for women in a study of health-related quality of life, social factors and work disability in Crohn’s disease,” European Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 23, no. 8, pp. 671–679, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
E. V. Loftus Jr., “Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences,” Gastroenterology, vol. 126, no. 6, pp. 1504–1517, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
N. A. Molodecky, I. S. Soon, D. M. Rabi et al., “Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review,” Gastroenterology, vol. 142, no. 1, pp. 46.e42–54.e42, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
F. Yi, M. Chen, M. Huang et al., “The trend in newly diagnosed Crohn’s disease and extraintestinal manifestations of Crohn’s disease in central China: a retrospective study of a single center,” European Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 24, no. 12, pp. 1424–1429, 2012. View at Google Scholar
A. Frolkis, L. A. Dieleman, H. Barkema et al., “Environment and the inflammatory bowel diseases,” Canadian Journal of Gastroenterology, vol. 27, no. 3, pp. 18–24, 2013. View at Google Scholar
J. Halfvarson, “Genetics in twins with Crohn’s disease: less pronounced than previously believed?” Inflammatory Bowel Diseases, vol. 17, no. 1, pp. 6–12, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
H. Elding, W. Lau, D. M. Swallow, and N. Maniatis, “Refinement in localization and identification of gene regions associated with Crohn’s disease,” American Journal of Human Genetics, vol. 92, no. 1, pp. 107–113, 2013. View at Google Scholar
S. A. Naser, M. Arce, A. Khaja et al., “Role of ATG16L, NOD2 and IL23R in Crohn’s disease pathogenesis,” World Journal of Gastroenterology, vol. 18, no. 5, pp. 412–424, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
T. R. Orchard, H. Holt, L. Bradbury et al., “The prevalence, clinical features and association of HLA-B27 in sacroiliitis associated with established Crohn’s disease,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 29, no. 2, pp. 193–197, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
J. Braun, M. Bollow, G. Remlinger et al., “Prevalence of spondylarthropathies in HLA-B27 positive and negative blood donors,” Arthritis and Rheumatism, vol. 41, no. 1, pp. 58–67, 1998. View at Google Scholar
B. Thjodleifsson, Á. J. Geirsson, S. Björnsson, and I. Bjarnason, “A common genetic background for inflammatory bowel disease and ankylosing spondylitis: a genealogic study in Iceland,” Arthritis and Rheumatism, vol. 56, no. 8, pp. 2633–2639, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
A. B. Onderdonk, J. A. Richardson, R. E. Hammer, and J. D. Taurog, “Correlation of cecal microflora of HLA-B27 transgenic rats with inflammatory bowel disease,” Infection and Immunity, vol. 66, no. 12, pp. 6022–6023, 1998. View at Google Scholar · View at Scopus
E. Kuwahara, K. Asakura, Y. Nishiwaki et al., “Effects of family history on inflammatory bowel disease characteristics in Japanese patients,” Journal of Gastroenterology, vol. 47, no. 9, pp. 961–968, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
R. N. Allan, P. Pease, and J. P. Ibbotson, “Clustering of Crohn’s disease in a Cotswold village,” Quarterly Journal of Medicine, vol. 59, no. 229, pp. 473–478, 1986. View at Google Scholar · View at Scopus
J. Aisenberg and H. D. Janowitz, “Cluster of inflammatory bowel disease in three close college friends?” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 17, no. 1, pp. 18–20, 1993. View at Google Scholar · View at Scopus
X. Li, J. Sundquist, K. Hemminki, and K. Sundquist, “Risk of inflammatory bowel disease in first- and second-generation immigrants in Sweden: a nationwide follow-up study,” Inflammatory Bowel Diseases, vol. 17, no. 8, pp. 1784–1791, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
M. Joossens, M. Simoens, S. Vermeire, X. Bossuyt, K. Geboes, and P. Rutgeerts, “Contribution of genetic and environmental factors in the pathogenesis of Crohn’s disease in a large family with multiple cases,” Inflammatory Bowel Diseases, vol. 13, no. 5, pp. 580–584, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
L. Peyrin-Biroulet, E. V. Loftus, J.-F. Colombel, and W. J. Sandborn, “The natural history of adult crohn’s disease in population-based cohorts,” American Journal of Gastroenterology, vol. 105, no. 2, pp. 289–297, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
A. Sonnenberg, “Seasonal variation of enteric infections and inflammatory bowel disease,” Inflammatory Bowel Diseases, vol. 14, no. 7, pp. 955–959, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
F. Castiglione, M. Diaferia, F. Morace et al., “Risk factors for inflammatory bowel diseases according to the “hygiene hypothesis”: a case-control, multi-centre, prospective study in Southern Italy,” Journal of Crohn’s and Colitis, vol. 6, no. 3, pp. 324–329, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
I. C. Roberts-Thomson, J. Fon, W. Uylaki, A. G. Cummins, and S. Barry, “Cells, cytokines and inflammatory bowel disease: a clinical perspective,” Expert Review of Gastroenterology and Hepatology, vol. 5, no. 6, pp. 703–716, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
S. J. Brown and L. Mayer, “The immune response in inflammatory bowel disease,” American Journal of Gastroenterology, vol. 102, no. 9, pp. 2058–2069, 2007. View at Google Scholar
J. D. Taurog, J. A. Richardson, J. T. Croft et al., “The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats,” Journal of Experimental Medicine, vol. 180, no. 6, pp. 2359–2364, 1994. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
G. Bamias, A. Okazawa, J. Rivera-Nieves et al., “Commensal bacteria exacerbate intestinal inflammation but are not essential for the development of murine ileitis,” Journal of Immunology, vol. 178, no. 3, pp. 1809–1818, 2007. View at Google Scholar · View at Scopus
P. Ricanek, S. M. Lothe, S. A. Frye, A. Rydning, M. H. Vatn, and T. Tonjum, “Gut bacterial profile in patients newly diagnosed with treatment-naïve Crohn’s disease,” Clinical and Experimental Gastroenterology, vol. 5, pp. 173–186, 2012. View at Google Scholar
T. Rashid and A. Ebringer, “Gut-mediated and HLA-B27-associated arthritis: an emphasis on ankylosing spondylitis and Crohn’s disease with a proposal for the use of new treatment,” Discovery Medicine, vol. 12, no. 64, pp. 187–194, 2011. View at Google Scholar · View at Scopus
E. Höring, D. Göpfert, G. Schröter, and U. von Gaisberg, “Frequency and spectrum of microorganisms isolated from biopsy specimens in chronic colitis,” Endoscopy, vol. 23, no. 6, pp. 325–327, 1991. View at Google Scholar
A. Plessier, J. Cosnes, J.-P. Gendre, and L. Beaugerie, “Intercurrent Klebsiella oxytoca colitis in a patient with Crohn’s disease,” Gastroenterologie Clinique et Biologique, vol. 26, no. 8-9, pp. 799–800, 2002. View at Google Scholar · View at Scopus
B. Kleessen, A. J. Kroesen, H. J. Buhr, and M. Blaut, “Mucosal and invading bacteria in patients with inflammatory bowel disease compared with controls,” Scandinavian Journal of Gastroenterology, vol. 37, no. 9, pp. 1034–1041, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
R. S. Walmsley, A. Anthony, R. Sim, R. E. Pounder, and A. J. Wakefield, “Absence of Escherichia coli, Listeria monocytogenes, and Klebsiella pneumoniae antigens within inflammatory bowel disease tissues,” Journal of Clinical Pathology, vol. 51, no. 9, pp. 657–661, 1998. View at Google Scholar · View at Scopus
P. L. Schwimmbeck, D. T. Y. Yu, and M. B. A. Oldstone, “Autoantibodies to HLA B27 in the sera of HLA B27 patients with ankylosing spondylitis and Reiter’s syndrome. Molecular mimicry with Klebsiella pneumoniae as potential mechanism of autoimmune disease,” Journal of Experimental Medicine, vol. 166, no. 1, pp. 173–181, 1987. View at Google Scholar · View at Scopus
M. Fielder, S. J. Pirt, I. Tarpey et al., “Molecular mimicry and ankylosing spondylitis: possible role of a novel sequence in pullulanase of Klebsiella pneumoniae,” FEBS Letters, vol. 369, no. 2-3, pp. 243–248, 1995. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
C. Wilson, T. Rashid, H. Tiwana et al., “Cytotoxicity responses to peptide antigens in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis,” Journal of Rheumatology, vol. 30, no. 5, pp. 972–978, 2003. View at Google Scholar · View at Scopus
N. Paeng, A. Morikawa, Y. Kato et al., “Experimental murine model for autoimmune enterocolitis using Klebsiella pneumoniae O3 lipopolysaccharide as a potent immunological adjuvant,” Microbiology and Immunology, vol. 43, no. 1, pp. 45–52, 1999. View at Google Scholar · View at Scopus
K. Takahashi, Y. Kato, T. Sugiyama et al., “Production of murine collagen-induced arthritis using Klebsiella pneumoniae O3 lipopolysaccharide as a potent immunological adjuvant,” Microbiology and Immunology, vol. 43, no. 8, pp. 795–801, 1999. View at Google Scholar · View at Scopus
J. P. Ibbotson, P. E. Pease, and R. N. Allan, “Serological studies in Crohn’s disease,” European Journal of Clinical Microbiology, vol. 6, no. 3, pp. 286–290, 1987. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
R. Cooper, S. M. Fraser, R. D. Sturrock, and C. G. Gemmell, “Raised titres of anti-Klebsiella IgA in ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, and inflammatory bowel disease,” British Medical Journal, vol. 296, no. 6634, pp. 1432–1434, 1988. View at Google Scholar · View at Scopus
S. O’Mahony, N. Anderson, G. Nuki, and A. Ferguson, “Systemic and mucosal antibodies to Klebsiella in patients with ankylosing spondylitis and Crohn’s disease,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 51, no. 12, pp. 1296–1300, 1992. View at Google Scholar · View at Scopus
H. Tiwana, C. Wilson, R. S. Walmsley et al., “Antibody responses to gut bacteria in ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, Crohn’s disease and ulcerative colitis,” Rheumatology International, vol. 17, no. 1, pp. 11–16, 1997. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
H. Tiwana, R. S. Walmsley, C. Wilson et al., “Characterization of the humoral immune response to Klebsiella species in inflammatory bowel disease and ankylosing spondylitis,” British Journal of Rheumatology, vol. 37, no. 5, pp. 525–531, 1998. View at Google Scholar · View at Scopus
H. Tiwana, R. S. Natt, R. Benitez-Brito et al., “Correlation between the immune responses to collagens type I, III, IV and V and Klebsiella pneumoniae in patients with Crohn’s disease and ankylosing spondylitis,” Rheumatology, vol. 40, no. 1, pp. 15–23, 2001. View at Google Scholar · View at Scopus
H. J. Flint, “The impact of nutrition on the human microbiome,” Nutrition Reviews, vol. 70, Supplement 1, pp. 10–13, 2012. View at Google Scholar
K. P. Scott, S. W. Gratz, P. O. Sheridan, H. J. Flint, and S. H. Duncan, “The influence of diet on the gut microbiota,” Pharmacological Research, vol. 69, no. 1, pp. 52–60, 2013. View at Google Scholar
J. X. Liu, Q. Y. Yue, B. Y. Gao, Y. Wang, Q. Li, and P. D. Zhang, “Research on microbial lipid production from potato starch wastewater as culture medium by Lipomyces starkeyi,” Water Science and Technology, vol. 67, no. 8, pp. 1802–1808, 2013. View at Google Scholar
B. R. Cruz, A. S. Abraao, A. M. Lemos, and F. M. Nunes, “Chemical composition and functional properties of native chestnut starch (Castanea sativa Mill),” Carbohydrate Polymers, vol. 94, no. 1, pp. 594–602, 2013. View at Google Scholar
H. Zhang, Y. Tian, Y. Bai, X. Xu, and Z. Jin, “Structure and properties of maize starch processed with a combination of α-amylase and pullulanase,” International Journal of Biological Macromolecules, vol. 52, pp. 38–44, 2013. View at Google Scholar
G. Ali, C. Rihouey, D. Le Cerf, and L. Picton, “Effect of carboxymethyl groups on degradation of modified pullulan by pullulanase from Klebsiella pneumonia,” Carbohydrate Polymers, vol. 93, no. 1, pp. 109–115, 2013. View at Google Scholar
S. L. Hii, J. S. Tan, T. C. Ling, and A. B. Ariff, “Pullulanase: role in starch hydrolysis and potential industrial applications,” Enzyme Research, vol. 2012, Article ID 921362, 14 pages, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar
H. Nakai, M. Kitaoka, B. Svensson, and K. Ohtsubo, “Recent development of phosphorylases possessing large potential for oligosaccharide synthesis,” Current Opinion in Chemical Biology, vol. 17, no. 2, pp. 301–309, 2013. View at Google Scholar
F. Shanahan, “The colonic microbiota and colonic disease,” Current Gastroenterology Reports, vol. 14, no. 5, pp. 446–452, 2012. View at Google Scholar
K. M. J. van Laere, R. Hartemink, M. Bosveld, H. A. Schols, and A. G. J. Voragen, “Fermentation of plant cell wall derived polysaccharides and their corresponding oligosaccharides by intestinal bacteria,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 48, no. 5, pp. 1644–1652, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
H. N. Englyst and G. T. Macfarlane, “Breakdown of resistant and readily digestible starch by human gut bacteria,” Journal of the Science of Food and Agriculture, vol. 37, no. 7, pp. 699–706, 1986. View at Google Scholar
I. H. Anderson, A. S. Levine, and M. D. Levitt, “Incomplete absorption of the carbohydrate in all-purpose wheat flour,” The New England Journal of Medicine, vol. 304, no. 15, pp. 891–892, 1981. View at Google Scholar · View at Scopus
B. Kleessen, G. Stoof, J. Proll, D. Schmiedl, J. Noack, and M. Blaut, “Feeding resistant starch affects fecal and cecal microflora and short-chain fatty acids in rats,” Journal of Animal Science, vol. 75, no. 9, pp. 2453–2462, 1997. View at Google Scholar · View at Scopus
A. Ebringer, M. Baines, M. Childerstone, and M. Ghuloom, “Etiopathogenesis of ankylosing spondylitis and the cross-tolerance hypothesis,” in Advances in Inflammation Research-the Spondyloarthropathies, M. Ziff and S. B. Cohen, Eds., pp. 101–128, Raven Press, New York, NY, USA, 1985. View at Google Scholar
R. G. McGuire and R. D. Hagenmaier, “Shellac formulations to reduce epiphytic survival of coliform bacteria on citrus fruit postharvest,” Journal of Food Protection, vol. 64, no. 11, pp. 1756–1760, 2001. View at Google Scholar · View at Scopus
G. Paturi, T. Nyanhanda, C. A. Butts, T. D. Herath, J. A. Monro, and J. Ansell, “Effects of potato fiber and potato-resistant starch on biomarkers of colonic health in rats fed diets containing red meat,” Journal of Food Science, vol. 77, no. 10, pp. 216–223, 2012. View at Google Scholar
C. Randall, J. Vizuete, G. Wendorf, B. Ayyar, and G. Constatine, “Current and emerging strategies in the management of Crohn’s disease,” Best Practice & Research, vol. 26, no. 5, pp. 601–610, 2013. View at Google Scholar
T. Ali, S. Kaitha, S. Mahmood, A. Ftesi, J. Stone, and M. S. Bronze, “Clinical use of anti-TNF therapy and increased risk of infections,” Drug, Healthcare and Patient Safety, vol. 5, pp. 79–99, 2013. View at Google Scholar
G. Kouklakis, E. I. Efremidou, M. Pitiakoudis, N. Liratzopoulos, and A. C. Polychronidis, “Development of primary malignant melanoma during treatment with a TNF-α antagonist for severe Crohn’s disease: a case report and review of the hypothetical association between TNF- α blockers and cancer,” Drug Design, Development and Therapy, vol. 7, pp. 195–199, 2013. View at Google Scholar
K. C. Lu and S. R. Hunt, “Surgical management of Crohn’s disease,” The Surgical Clinics of North America, vol. 93, no. 1, pp. 167–185, 2013. View at Google Scholar
P. Dewint, B. E. Hansen, E. Verhey et al., “Adalmumab combined with ciprofloxacin is superior to adalmumab monotherapy in perianal fistula closure in Crohn’s disease: a randomised, double-blind, placebo controlled trial (ADAFI),” Gut. In press.
R. S. Longmann and A. Swaminath, “Microbial manipulation as primary therapy for Crohn’s disease,” World Journal of Gastroenterology, vol. 19, no. 10, pp. 1513–1516, 2013. View at Google Scholar
M. Guslandi, “Rifaximin in the treatment of inflammatory bowel disease,” World Journal of Gastroenterology, vol. 17, no. 42, pp. 4643–4646, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
K. J. Khan, T. A. Ullman, A. C. Ford et al., “Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis,” American Journal of Gastroenterology, vol. 106, no. 4, pp. 661–673, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
C. Prantera, H. Lochs, M. Grimaldi, S. Danese, M. L. Scribano, and P. Gionchetti, “Rifaximin-extended intestinal release induces remission in patients with moderately active crohn’s disease,” Gastroenterology, vol. 142, no. 3, pp. 473–481, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
A. Ebringer and C. Wilson, “The use of a low starch diet in the treatment of patients suffering from ankylosing spondylitis,” Clinical Rheumatology, vol. 15, no. 1, pp. 62–66, 1996. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
A. Ebringer and C. Wilson, “Ankylosing spondylitis and diet,” in Food Allergy and Intolerance, J. Brostoff and S. J. Challacombe, Eds., pp. 761–768, Saunders, London, UK, 2002. View at Google Scholar

Грибок, часто обнаруживаемый в человеческих волосяных фолликулах, также определяется в кишечнике, где он может ухудшать течение воспалительных заболеваний кишечника у пациентов с определенными генетическими особенностями. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell Host & Microbe.Грибки малассезия обнаруживаются на сальной коже и в фолликулах скальпа и связаны с кожными патологиями, включая перхоть. Эти грибки также обнаруживаются в кишечнике.
Ученые были удивлены, обнаружив, что грибки вида Malassezia restrica чаще обнрауживаются на поверхности тканей кишечника у пациентов с болезнью Крона, по сравнению со здоровыми людьми. Присутствие маласезии было связано с распространенным вариантом гена, который, как известно, имеет важно значение в иммунном ответе на грибки, и этот генетический вариант также более распространен среди пациентов с болезнью Крона, по сравнению со здоровыми людьми.
Воспалительные заболевания кишечника характеризуются изменениями иммунного ответа в микробиоме кишечника. Тогда как большинство исследований микробиома фокусируются на бактериях, в описываемой работе было изучено влияние присутствия грибков и их потенциальная роль в развитии заболеваний кишечника.
Изменения состава кишечных грибков, таких как M. restricta и иммунного ответа хозяина на эти грибки может быть фактором, играющим важную роль в появлении симптомов, связанных с заболеванием у группы пациентов с болезнью Крона.
Вначале ученые обнаружили, что грибки присутствуют в микробиоме кишечника мышей и что иммунитет против этих грибков помогает контролировать воспалительные процессы, возникающие в кишечнике. У мышей присутствие M. restricta приводило к увеличению выраженности колита — типа воспалительных заболеваний кишечника.
Исследуя кишечные грибки здоровых людей и пациентов с болезнью Крона, ученые вявили некоторые формы ассоциированных со слизистой грибков, которые были значительно более многочисленными у пациентов с болезнью Крона. В частности, у пациентов с болезнью Крона, несущих генетический вариант, известный как рисковая аллель воспалительных заболеваний кишечника CARD9, было повышено содержание бактерий вида M. restricta. Этот генетический вариант повышает способность человеческих иммунных клеток выбрасывать воспалительные цитокины в ответ на M. restricta.
Полученные данные не говорят о том, что присутствие маласезии в кишечнике представляет отрицательное явление. Они были обнаружены у некоторых здоровых людей и мышей и сами по себе, вероятнее всего, безвредны. Однако при некоторых видах воспаления кишечника, маласезия, похоже, может усугублять выраженность патологии.
В дальнейшем ученые планируют проанализировать, будет ли эрадикация данного грибка из кишечного микробиома способствовать уменьшению выраженности симптомов при болезни Крона.

 Медицина все еще остается наукой неточной, в которой очень многое зависит от индивидуальных особенностей организма больного, сочетания самых неожиданных факторов, уровня профессионализма врача и даже от такого неизмеряемого и не поддающегося оценке фактора, как профессиональная интуиция. Ошибаются все: родители и учителя, парикмахеры и водители, пекари и, к сожалению, врачи и медицинский персонал тоже не застрахованы от ошибок. Иногда последствия ошибок незначительно отражаются на состоянии пациента, в других случаях ошибку можно исправить. Но порой медицинская ошибка приводит к непоправимым последствиям, вплоть до летального исхода. Но прежде чем продолжать исследовать тему, необходимо определить, что же означает термин «медицинская ошибка». Потому что часто случается, что пациенты называют врачебной ошибкой любой результат лечения, который не оправдывает их ожиданий, а это в корне неверно. Нельзя считать смерть на операционном столе врачебной ошибкой, если больной попал в руки хирурга уже в безнадежном состоянии, например, с тяжелой, несовместимой с жизнью травмой или в терминальной стадии онкологического заболевания. Медицинской ошибкой называют случаи негативных последствий, возникающих вследствие оказания врачебной помощи, которые могли быть предотвращены. Причиной может быть заблуждение врача или другого медицинского персонала, или их недосмотр. Неправильный диагноз при нетипичном течении заболевания врачебной ошибкой считать не принято. Ошибки могут быть связаны с неправильной диагностикой, выбором неподходящей тактики лечения или послеоперационного ухода, ошибки бывают техническими и т. д.

В Древнем Риме врачу, по чьей вине пострадал или умер пациент, отрубали руку. В восточных странах врача, не сумевшего помочь больному, могли и казнить (если больной был богат и знатен). А вот эллины врачей уважали, и не лишали их права на ошибку: даже если больной в результате лечения расставался с жизнью, лечивший его врач никакой ответственности не нес.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), медицинские ошибки приводят к гибели пациентов чаще, чем автоаварии.

Вот некоторые цифры: В 2016 году в США медицинские ошибки стали третьей по значимости причиной смертности, обогнав болезни дыхательной системы и следуя за сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком. По данным, полученным исследовательской группой из медицинской школы Университета Дж. Хопкинса, ежегодно от последствий медицинских ошибок в стране умирает около 250 тысяч американцев, что составляет 9,5% от всех умерших за год. Однако официальные данные расходятся с этими цифрами примерно на 100 тысяч смертей в год. Ученые из Университета Хопкинса видят причину такого расхождения в том, что официальной статистики последствий медицинских ошибок не ведется не только в США, но и мире: нет даже специального кода, который позволил бы фиксировать эту причину смерти в статистических отчетах.

Кстати: Росстат тоже не ведет статистики медицинских ошибок. Фиксируется лишь некоторая часть нарушений, выявленных проверками в системе ОМС, а также действия, квалифицируемые как преступления и попадающие в сферу деятельности Следственного комитета.

В Европе каждый десятый пациент сталкивается с неправильно поставленным диагнозом или неправильно назначенным лечением. В Канаде от последствий врачебных ошибок страдают около 30% больных, обратившихся за помощью. В Австралии и Новой Зеландии этот показатель чуть ниже: 27% и 25% соответственно. Даже в Германии, куда едут лечиться со всего мира, от медицинских ошибок страдает 23 человека из ста обратившихся к врачам. В Великобритании более 30 тысяч пациентов каждый год умирает из-за невнимательности и беспечности врачей и медперсонала. В Греции жертвами медицинских ошибок становятся 13% пациентов. В Италии каждый год более 90 тысяч человек сталкиваются с ошибками врачей и медработников. В Израиле примерно 10% летальных исходов в стационарах являются следствием медицинских ошибок. В Испании к проблеме подошли с другой стороны: статистические исследования проводились с целью выяснить риск для врача совершить ошибку. В среднем этот показатель приблизился в 37%, но у врачей отдельных специализаций риск гораздо выше. Так, для хирурга это 50%, а для акушера-гинеколога уровень риска вообще пугающе высок: 67%. Вдумайтесь: испанский акушер совершает ошибки в 2 случаях из 3. В Японии смертность от последствий медицинских ошибок в 7 раз выше, чем от дорожно-транспортных происшествий, и составляет более 40 тыс. человек ежегодно. Вот такая невеселая статистика.
Какие же ошибки случаются в зарубежных клиниках чаще всего? Ошибки анестезиолога, от которых пациент пробуждается во время операции. Потеря пациентов. К потерям относятся случаи побега больных, или недосмотр, в результате которого недееспособный пациент может незамеченным уйти, заблудиться, попасть в несчастный случай. Например, так произошло в Чикаго: пациентка с деменцией нечаянно заперлась в кладовке, где ее и обнаружили через несколько дней. К сожалению, женщина уже погибла от обезвоживания. Подмена детей в родильных отделениях. Путаница, возникающая с однофамильцами. Если медперсонал не проверяет каждый раз все данные больного, то возрастает вероятность того, что двух пациентов перепутают и будут лечить их неправильно. Врачебные манипуляции не с той частью тела. В США ежедневно происходит 7 подобных случаев. Это может касаться как лечения здорового зуба, так и ампутации здоровой конечности. Ошибки происходят даже в тех случаях, когда пациент сам перед операцией помечает «правильную» ногу или руку.
Врачи с фальшивыми дипломами. Вы думаете, что купить диплом медицинского вуза можно только у наших умельцев? Ничего подобного. Мошенников от медицины хватает и в США, и в Канаде. Равнодушие работников больниц, выписывающих неадекватных пациентов «в никуда». Предметы, забытые внутри тел пациентов во время операций. В США это случается в 2 операциях из 100. Забывают все, от хирургических пеленок до шприцов, зажимов и скальпелей. Неправильно поставленный диагноз. Так происходит с каждым десятым пациентом. Вовсе не всегда это связано с некомпетентностью врача. Часто причиной ошибок в диагностике становится оборудование, реактивы, а также ложь пациента и сокрытие им важной информации. Доктор Хаус из известного сериала не зря повторял: «Все лгут!» Ошибочные действия работников Скорой помощи. Диспетчера, не расслышавшего адрес и направившего машину не туда. Водителя, заблудившегося в незнакомом районе. Медработников, уронивших носилки и т. д. Ошибки пластических хирургов. Ошибочное назначение лекарств и неправильная дозировка. Внутрибольничные инфекции. Ошибки, связанные с путаницей при проведении лабораторных исследований. Известен случай, когда в результате ошибки лаборантов женщине ошибочно поставили диагноз «рак молочных желез» и провели операцию по их удалению. А в это время реально больная пациентка не получала лечения, так как ей сообщили, что она здорова. Трансплантация инфицированных органов. Воздушная эмболия: попадание в кровяное русло пузырьков воздуха при внутривенных вливаниях, установке центрального катетера, родах и т. д. Переливание неподходящей группы крови. Этот список далеко не полный, но его вполне достаточно для того чтобы осознать масштаб проблемы.
Проблема врачебных ошибок возникла не сегодня, и в разных странах решают ее по-разному. Врачи обязательно оплачивают профессиональную страховку на случай совершения ошибки. По статистике, в США 90% врачей хотя бы раз в жизни сталкиваются с судебным иском со стороны пациента. Причем речь идет об огромных суммах — в Балтиморе, к примеру, средняя сумма иска по поводу ущерба от врачебной ошибки составляет миллион долларов. Разумеется, далеко не все иски решаются в пользу пациента, или, по крайней мере, суд присуждает к взысканию меньшей суммы. Стоимость страховки зависит от специальности врача — у хирурга риск совершения фатальной ошибки выше, чем у терапевта. Врачи, работающие в зоне риска, платят за страховку тысячи и сотни тысяч долларов. И это стоит того, так как один иск, выигранный пациентом, может сделать клинику банкротом. В США пациенты, ставшие жертвой медицинской ошибки, выигрывают более 150 тысяч исков ежегодно. В Испании средняя сумма компенсации, присуждаемой к выплате жертве ошибки врача, составляет 500-600 тысяч евро.
По неофициальной статистике, среди всех врачебных специальностей чаще всего ошибаются стоматологи, на втором месте — акушеры, а замыкают ТОП-3 хирурги. Реже всего с ошибками врачей сталкиваются больные с переломами костей, пневмонией и аппендицитом. Самые в этом смысле «невезучие» — больные с аллергическими реакциями, осложнениями после вакцинации и послеоперационными воспалениями.
Многие врачи (по результатам некоторых опросов — более половины) склонны отказываться от риска и выбирать из вероятных тактик лечения наиболее безопасную, даже если она менее эффективна. Особенно избегают риска те, кто хотя бы единожды сталкивался с судебными исками. Рисковать ради успешного лечения готовы всего 28% врачей. Как правило, компенсацию за нанесенный ущерб выплачивает истцу медицинское учреждение, в котором работает врач. И потому нередко руководство клиники настоятельно не рекомендует врачам проводить рискованные манипуляции, ограничиваясь безопасными, даже если состояние больного требует более эффективного вмешательства. Это порой приводит к фатальным последствиям для пациента, но снижает риск для клиники и врача, который при неблагоприятном течении дела может лишиться врачебной лицензии. Если больной или его представители все-таки подают в суд, то вместо клиники или конкретного врача им предстоит судиться со страховой компанией, предоставляющей профессиональную страховку медицинскому учреждению. Поэтому, решив записаться к врачу, стоит вспомнить и телефон своего адвоката — так, на всякий случай. Особенно важно позаботиться о защите своих прав тем, кто направляется для лечения в другую страну. Заручиться помощью медицинского юриста в таких случаях решительно необходимо. Комментарий эксперта Кэтрин Мерфи, руководитель Ассоциации

Кэтрин Мерфи, руководитель Ассоциации пациентов Великобритании

За период с 2012 по 2016 год более 1100 пациентов, обратившихся в британские больницы за помощью, пострадали от непростительных медицинских ошибок. Пациентов «перепутывали», вследствие чего неправильно лечили. Больным проводили неумелую интубацию, вводили питательные трубки не в пищевод, а в дыхательные пути. Пациентам переливали неподходящую кровь, диабетикам не вводили вовремя инсулин. Но самые недопустимые случаи происходили на операционном столе: хирурги удаляли здоровые органы вместо больных, проводили операции не на тех ногах и глазах, удаляли женщинам вместо яичника почку и фаллопиевы трубы вместо аппендикса. Или «забывали» в теле оперируемого сверла, скальпели, иглы, перевязочный материал. Ошибки хирургов исправить не всегда невозможно. Я считаю такие случаи позором для страны, в которой Национальная служба здравоохранения располагает огромными ресурсами и возможностями. Насколько мне известно, эта проблема существует не только в Великобритании. Не зря ВОЗ приняла программу, целью которой поставлено сокращение количества врачебных ошибок вдвое. Это замечательно, но на самом деле подобных, предотвратимых ошибок быть не должно вообще.

Мартин Макари, хирург, исследователь из Университета Хопкинса

Я глубоко убежден, что проблема медицинских ошибок должна стать одним их основных направлений исследований, так как масштаб ее слишком велик для того, чтобы оставлять ее без внимания. Между тем в большинстве стран не существует даже системы учета для проведения статистических исследований, так как причина смерти фиксируется по международной классификации болезней (ICD), где нет кода под названием «человеческий фактор» или «ошибка медперсонала». А поскольку статистические данные определяют приоритеты в исследованиях и используются для распределения потоков финансирования, проблема, отсутствующая в статистических выкладках, не получает должного внимания и денег на проведение научной работы. Мы провели глубокое исследование, но все равно полученные результаты не отражают всей полноты картины, так как в наше поле зрения попадали только ошибки, совершавшиеся по отношению к больным, госпитализированным в стационар. Амбулаторный прием остался вне нашего исследования, а значит истинное положение дел может оказаться еще печальнее. При этом важно понимать, что значительная часть ошибок вызвана не столько некомпетентностью и непрофессионализмом врачей или младшего медицинского персонала, сколько несовершенством системы. Мы видим своей задачей в первую очередь не преследование и наказание виновных, а совершенствование системы. Мы никогда не сможем исключить влияние «человеческого фактора», но минимизировать последствия обязаны. Как сказал член правления Национального фонда безопасности пациентов Л. Лип, плохие врачи — не главная проблема, их не более 1%, а остальная часть — это хорошие врачи, которые иногда ошибаются, и задача системы — максимально смягчить последствия этих ошибок. Полагаю, что следует внести изменения в формы отчетности, а также указывать в свидетельствах о смерти не только код по ICD, но и дополнительный фактор, приведший к смерти — медицинские ошибки, которых можно было избежать. Это помогло бы направить внимание общества на большую проблему, существующую в системе здравоохранения.

Мой блог скоро прекратит существование, т.к. нет желающих скинуться по одному доллару, чтобы оплатить хостинг за следующий год. Каждый день, посещаемость моего блога, около 200 человек минимум. Желающих нет, чтобы пользоваться справочником из 377 публикаций, так или иначе, связанных с ВЗК - воспалительными заболеваниями кишечника.

Некоторые виде, я неспеша закидываю на Telegram канал Gastronet @ibdcured

Мы вылечили Болезнь Крона, но последствия "симптоматической терапии" по гастропротоколам, придётся лечить всю жизнь. Ни один гастроэнтеролог не объяснил, какие последствия можент вызвать применение того или иного препарата.

Так например, когда в первом курсе лечения Болезни Крона, применяют СТЕРОИДЫ В ЛОШАДИНЫХ ДОЗАХ, применительно к ребёнку в тяжёлом состоянии. Алексей Головенко говорит, что решение о прродлении такой терапии, можно принимать уже через 7 - 10 дней. Моему сыну, при абсолютной неэффективности (без ответа), пришлось принимать кортикостероиды 3 месяца!

Гастроэнтерологу наплевать, какие будут последствия! А последствия будут у всех, разной степени тяжести:

СТЕРОИДЫ

А это обычный взгляд гастроэнтеролога, который публикуют на яндекс Цзен:

Эксперт, с дипломом гастроэнтеролога, Давид Матевосов. Врач – гастроэнтеролог-гепатолог, кандидат медицинских наук, заведующий отделением персонифицированной медицины «Медси» на Красной Пресне.

А это либо, как сейчас любят называть - ХАЙП (чтобы обратить на себя внимание):

Медицина развивается очень быстро. В связи с огромным объёмом научной литературы врачи иногда не успевают пополнять свои знания. В итоге пациенты получают неэффективное лечение и платят лишние деньги. В гастроэнтерологии есть четыре диагноза, которые наиболее часто ставят ошибочно. Другими словами, Давид Матевосов, предостерегает своих коллег, ТРОЕЧНИКОВ:

Дисбактериоз - любимый прикол гастро-проффи )

Дисбактериоз – это не болезнь, а всего лишь нарушение микрофлоры кишечника или других органов (например, ротовой полости, влагалища и т. д.). Он всегда является следствием основного заболевания и поэтому не может выступать в качестве самостоятельного диагноза.

Кишечник населяют миллиарды микроорганизмов. Многие из них до сих пор не изучены наукой, например, нет представления о том, являются ли они полезными или условно-патогенными. Кроме того, на состояние микрофлоры влияют десятки факторов: состав воды, еды, сопутствующие патологии желудочно-кишечного тракта и других органов и систем, эмоциональные расстройства и так далее.

Это очень динамичная среда, которая может меняться в течение нескольких часов.

И если взять анализ кала, разделить одну порцию материала на несколько и отправить на исследование в разные лаборатории, можно получить отличающиеся друг от друга результаты.

Дисбактериоз – это следствие заболевания, а не его причина.

Пробиотики – комплексы живых бактерий, которые врачи назначают с целью коррекции дисбактериоза, – в данном случае бессмысленны. Это в лучшем случае позволит «улучшить» микрофлору на момент их приема. Но после отмены проблема вновь даст о себе знать, если основной фактор, влияющий на ваше состояние здоровья, не был скорректирован. Лечение дисбактериоза заключается в выявлении вызвавшей его причины и коррекции основного заболевания.

Т.е. Доктор признаёт, что состав флоры может поменяться за 3 часа! Это очень хорошо, т.к. во время реального лечения Болезни Крона у детей, "Пробиотики – комплексы живых бактерий, которые врачи назначают с целью коррекции дисбактериоза," + "позволит «улучшить» микрофлору на момент их приема."

-Так мы и делали - принимали ПРИМАДОФИЛУС для взрослых 4 месяца + каждый день йогурт, который делали сами в термосе-йогуртнице-

Хронический колит

Под хроническим колитом современная медицина понимает такие тяжелые заболевания, как язвенный колит и болезнь Крона, которые сопровождаются язвенными поражениями слизистой оболочки кишечника, воспалением и кровоточивостью. Диагноз может быть установлен только на основании комплексной диагностики, включающей колоноскопию (исследование состояния толстой кишки с помощью видеокамер), биопсии (забора небольшого фрагмента ткани толстого кишечника) и анализов крови и кала.

Если врач ставит диагноз «хронический колит» исключительно по совокупности жалоб, вероятнее всего, он ошибочен и речь идет всего лишь о функциональном нарушении – синдроме раздраженного кишечника (СРК). Для него характерны проблемы со стулом, боли в животе и вздутие. При этом более серьезные симптомы, характерные для «колита», например кровотечение, в данном случае исключены.

Если врач настаивает на «хроническом колите», убедитесь, что диагноз подтвержден данными обследований и не основывается лишь на результатах осмотра (и опять камень в огород его коллег - врачей).

Когда я опубликовал этот ХАЙП на моём FaceBook - max.chrons/posts/842286266203643 то сразу последовал комментарий нашего врача, который не смог пройти мимо такого поста:

"Автор отрицает очень полезные - ДЛЯ ПАЦИЕНТА диагнозы = функциональных нарушений, которые в любом случае связаны и с нарушениями гистологически видимыми - признаками воспаления. Поэтому оправданы -иты в диагнозах - колит и панкреатит и холецистит- настраивающие доктора и пациента на серьезное отношение к болезни. Отличие в том что на этой стадии заболевания их МОЖНО ВЕРНУТЬ к НОРМЕ. И человек будет здоров. Незачем ждать язв рубцов и кровотечений;

Колит - возникает в ответ на недопереваренную или токсичную пищу - желудком и панкреас или/и "плохую" желчь не выполняющую своих функций ПАВ.

Формируется "неправильная" нефункциональная микрофлора - синтезирующая не полезные молекулы а наоборот токсины парализующие кишечник.

Отсюда овечий кал и/или слизь, спастические боли, и обратные эффекты интоксикации - на печень и весь организм - депрессия и тд. И конечно это видно по кальпротектину и дисбактериозу.

Мы видели такую картину например на фоне - хронического серологически почти невидимого гепатита В; Гипоацидный гастрит - требует к себе особо серьезного отношения - так как реально предраковое состояние. Как и любое длительное воспаление увеличивающее вероятность ошибочных митозов.